sistem nervos Perifericedit

ca urmare a implicării sale în nocicepție, TRPV1 a fost o țintă pentru dezvoltarea reducătorilor de durere (analgezice). Au fost utilizate trei strategii majore:

TRPV1 UseEdit

receptorul TRPV1 este util pentru a putea măsura modul în care un organism poate simți schimbarea temperaturii. În laborator, receptorul poate fi îndepărtat de la șoareci, oferindu-le incapacitatea de a detecta diferențele de temperatură ambiantă. În domeniul farmaceutic, acest lucru permite blocarea receptorilor de căldură, oferind pacienților cu tulburări inflamatorii sau dureri severe de arsură șansa de a se vindeca fără durere. Lipsa receptorului TRPV1 oferă o privire asupra creierului în curs de dezvoltare, deoarece căldura poate ucide majoritatea organismelor în doze suficient de mari, astfel încât acest proces de îndepărtare arată cercetătorilor cum incapacitatea de a simți căldura poate fi în detrimentul supraviețuirii unui organism și apoi traduce acest lucru în tulburări de căldură umane.

antagoniști

antagoniștii blochează activitatea TRPV1, reducând astfel durerea. Antagoniștii identificați includ antagonistul competitiv capsazepină și antagonistul necompetitiv ruteniu roșu. Acești agenți ar putea fi utili atunci când sunt aplicați sistemic. Numeroși antagoniști TRPV1 au fost dezvoltați de companiile farmaceutice. Antagoniștii TRPV1 au demonstrat eficacitate în reducerea nocicepției de la modelele de durere inflamatorie și neuropatică la șobolani. Acest lucru oferă dovezi că TRPV1 este singurul receptor al capsaicinei la om, medicamentele care acționează la receptorii TRPV1 ar putea fi utilizate pentru a trata durerea neuropatică asociată cu scleroza multiplă, chimioterapie sau amputare, precum și durerea asociată cu răspunsul inflamator al țesutului deteriorat, cum ar fi în osteoartrita.

aceste medicamente pot afecta temperatura corpului (hipertermie), care este o provocare pentru aplicarea terapeutică. De exemplu, la șobolani s-a măsurat o creștere tranzitorie a temperaturii (~1 inkt C pe o durată de aproximativ 40 de minute, revenind la valoarea inițială cu 40 de minute) prin aplicarea antagonistului TRPV1 AMG-9810. Rolul TRPV1 în reglarea temperaturii corpului a apărut în ultimii ani. Pe baza unui număr de antagoniști selectivi TRPV care provoacă o creștere ușoară a temperaturii corpului (hipertermie), s-a propus ca TRPV1 să fie activ tonic in vivo și să regleze temperatura corpului spunând corpului să se „răcească”. Fără aceste semnale, corpul se supraîncălzește. De asemenea, acest lucru explică tendința capsaicinei (un agonist TRPV1) de a provoca transpirație (adică: un semnal pentru reducerea temperaturii corpului). Într-un raport recent, s-a constatat că canalele TRPV1 active tonic sunt prezente în viscere și păstrează un efect supresiv continuu asupra temperaturii corpului. Recent, sa propus că funcția predominantă a TRPV1 este menținerea temperaturii corpului. Experimentele au arătat că blocarea TRPV1 crește temperatura corpului la mai multe specii, inclusiv rozătoare și oameni, sugerând că TRPV1 este implicat în menținerea temperaturii corpului. În 2008, AMG-517, un antagonist TRPV1 foarte selectiv, a fost abandonat din studiile clinice din cauza cauzalității hipertermiei (~38,3 centicc creștere medie care a fost cea mai intensă în ziua 1, dar a fost atenuată în zilele 2-7. O altă moleculă, SB-705498, a fost, de asemenea, evaluată în clinică, dar efectul său asupra temperaturii corpului nu a fost raportat. Pe măsură ce înțelegem mai bine agonismul specific modalității TRPV1, se pare că terapiile de generație următoare care vizează TRPV1 au potențialul de hipertermie laterală. Mai mult, pentru cel puțin două indicații sau abordări, aceasta poate fi o problemă secundară. În cazul în care abordarea terapeutică (de exemplu, în analgezie) este desensibilizarea mediată de agoniști, atunci efectele hipertermice ale efectelor antagoniștilor pot să nu fie relevante. În al doilea rând, în aplicații precum antagonismul TRPV1 pentru tratamentul afecțiunilor severe, cum ar fi insuficiența cardiacă, atunci poate exista un compromis acceptabil cu hipertermie ușoară, deși nu s-a observat hipertermie la modelele de rozătoare de insuficiență cardiacă tratate cu BCTC, SB-366791 sau AMG-9810. Modificarea post translațională a proteinei TRPV1 prin fosforilarea sa este esențială pentru funcționalitatea sa. Rapoartele publicate de NIH sugerează că fosforilarea mediată de Cdk5 a TRPV1 este necesară pentru deschiderea canalului indus de ligand.

AgonistsEdit

TRPV1 este activat de numeroși agoniști din surse naturale. Agoniști precum capsaicina și reziniferatoxina activează TRPV1 și, după o aplicare prelungită, determină scăderea activității TRPV1 (desensibilizare), ducând la ameliorarea durerii prin scăderea ulterioară a eliberării mediate de TRPV1 a moleculelor inflamatorii în urma expunerilor la stimuli nocivi. Agoniștii pot fi aplicați local pe zona dureroasă sub diferite forme, în general sub formă de plasture sau unguent. Numeroase creme care conțin capsaicină sunt disponibile fără prescripție medicală, conținând concentrații scăzute de capsaicină (0,025 – 0,075%). Se dezbate dacă aceste preparate duc de fapt la desensibilizarea TRPV1; este posibil ca acestea să acționeze prin contra-iritare. Preparatele noi care conțin o concentrație mai mare de capsaicină (până la 10%) se află în studii clinice. Opt la sută plasturi de capsaicină au devenit recent disponibili pentru utilizare clinică, cu dovezi justificative care demonstrează că un tratament de 30 de minute poate oferi analgezie de până la 3 luni prin provocarea regresiei neuronilor care conțin TRPV1 în piele. În prezent, aceste tratamente trebuie re-administrate pe un program regulat (deși rar) pentru a-și menține efectele analgezice.s-a demonstrat că anumiți metaboliți ai acizilor grași polinesaturați stimulează celulele într-un mod dependent de TRPV1. Metaboliții acidului linoleic, inclusiv acidul 13(S)-hidroxi-9Z,acidul 11e-octadecadienoic [13 (S)-HODE], acidul 13(R)-hidroxi-9Z,acidul 11e-octadecadienoic [13(R)-HODE, acidul 9 (S)-hidroxi-10(E), acidul 12(Z)-octadecadienoic [9(S)-HODE], acidul 9(R)-hidroxi-10 (E), acidul 12(z)-octadecadienoic(9(r)-HODE) și analogii lor ceto respectivi, 13-oxoode și 9-OXOODE(Vezi secțiunile 13-hode și 9-HODE privind acțiunile directe), activează neuronii periferici și centrali de detectare a durerii mouse-ului. Rapoartele nu sunt de acord cu privire la potențele acestor metaboliți, de exemplu, cu cel mai puternic, 9(S)-HODE, care necesită cel puțin 10 micromoli/litru. sau o concentrație mai fiziologică de 10 nanomoli/litru pentru a activa TRPV1 în neuronii rozătoarelor. Dependența TRPV1 a activităților acestor metaboliți pare să reflecte interacțiunea lor directă cu TPRV1. Deși agoniști relativ slabi ai TRPV1 în comparație cu anandamida, s-a propus ca acești metaboliți linoleați să acționeze prin TRPV1 în medierea percepției durerii la rozătoare și să provoace leziuni celulelor epiteliale ale căilor respiratorii și, prin urmare, să contribuie la boala astmului la șoareci și, prin urmare, posibil la oameni. Certain arachidonic acid metabolites, including 20-hydroxy-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid (see 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid) and 12(S)-hydroperoxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HpETE), 12(S)-hydroxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HETE (see 12-HETE), hepoxilin A3 (i.e. 8R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,9E,14Z-eicosatrienoic acid) and HxB3 (i.e. 10R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,8Z,14Z-eicosatrienoic acid) likewise activate TRPV1 and may thereby contribute to tactile hyperalgesia and allodynia (see Hepoxilin#Pain perception).

studiile efectuate pe șoareci, cobai și țesuturi umane și pe cobai indică faptul că un alt metabolit al acidului arahidonic, prostaglandina E2, operează prin receptorul său cuplat cu proteina ep3 g de prostaglandină pentru a declanșa răspunsuri la tuse. Mecanismul său de acțiune implică activarea și / sau sensibilizarea receptorilor TRPV1 (precum și TRPA1), probabil printr-un mecanism indirect. Polimorfismul Genetic în receptorul EP3 (rs11209716), a fost asociat cu tuse indusă de inhibitorul ECA la om.

Resolvin E1 (RvE1), RvD2 (vezi resolvins), neuroprotectina D1 (NPD1) și maresin 1 (Mar1) sunt metaboliți ai acizilor grași omega 3, ai acidului eicosapentaenoic (pentru RvE1) sau ai acidului docosahexaenoic (pentru RvD2, NPD1 și Mar1). Acești metaboliți sunt membri ai clasei specializate de mediatori proresolving (SPMs) de metaboliți care funcționează pentru a rezolva diverse reacții inflamatorii și boli la modelele animale și, se propune, la oameni. Aceste SPMs diminuează, de asemenea, percepția durerii care rezultă din diferite cauze bazate pe inflamație la modelele animale. Mecanismul din spatele efectelor lor de atenuare a durerii implică inhibarea TRPV1, probabil (în cel puțin anumite cazuri) printr-un efect indirect în care activează alți receptori localizați pe neuroni sau microglia sau astrocitele din apropiere. S-a propus ca receptorii CMKLR1, GPR32, FPR2 și NMDA să fie receptorii prin care aceste SPM funcționează pentru a regla TRPV1 și, prin urmare, percepția durerii.

conjugarea acidului Grasedit

n-Arahidonoil dopamina, un endocannabinoid găsit în SNC uman, similar structural cu capsaicina, activează canalul TRPV1 cu un EC50 de aproximativ 50 nM.

N-Oleil-dopamina, un alt agonist endogen, se leagă de VR1 uman cu un Ki de 36 Nm.

s-a demonstrat, de asemenea, că o altă anandamidă endocannabinoidă acționează asupra receptorilor TRPV1.

AM404—un metabolit activ al paracetamolului (cunoscut și sub numele de acetaminofen) —care servește ca inhibitor al recaptării anandamidei, iar inhibitorul COX servește și ca agonist puternic TRPV1.

canabidiolul canabinoid biosintetizat de plante arată, de asemenea, „activarea directă sau indirectă” a receptorilor TRPV1. TRPV1 colocalizează cu receptorii CB1 și receptorii CB2 în neuronii senzoriali și, respectiv, în creier, și alte plante-canabinoide precum CBN, CBG, CBC, THCV și CBDV sunt, de asemenea, agoniști ai acestui canal ionic. Există, de asemenea, dovezi că componentele non-canabinoide ale Metabolomului secundar al canabisului, cum ar fi Mircenul, activează TRPV1.

sistemul nervos Centraledit

TRPV1 este, de asemenea, exprimat la niveluri ridicate în sistemul nervos central și a fost propus ca țintă pentru tratamentul nu numai al durerii, ci și pentru alte afecțiuni, cum ar fi anxietatea.Mai mult, TRPV1 pare să medieze depresia sinaptică pe termen lung (LTD) în hipocamp. LTD a fost legată de o scădere a capacității de a face noi amintiri, spre deosebire de potențialul său opus pe termen lung (LTP), care ajută la formarea memoriei. Un model dinamic de LTD și LTP care apare la multe sinapse oferă un cod pentru formarea memoriei. Depresia pe termen lung și tăierea ulterioară a sinapselor cu activitate redusă reprezintă un aspect important al formării memoriei. În felii de creier de șobolan, activarea TRPV1 cu căldură sau capsaicină a indus LTD în timp ce capsazepina a blocat capacitatea capsaicinei de a induce LTD. În trunchiul cerebral (nucleul tractului solitar), TRPV1 controlează eliberarea asincronă și spontană a glutamatului din procesele de eliberare a aferențelor viscerale craniene nemielinate care sunt active la temperaturi normale și, prin urmare, destul de distincte de răspunsurile TRPV1 în căldură dureroasă. Prin urmare, poate exista potențial terapeutic în modularea TRPV1 în sistemul nervos central, poate ca tratament pentru epilepsie (TRPV1 este deja o țintă în sistemul nervos periferic pentru ameliorarea durerii).