avertismente

incluse ca parte a secțiunii „precauții”

precauții

pacienți cu boală pulmonară sau infecții pulmonare

eficacitatea Tyvaso nu a fost stabilită la pacienții cu boală pulmonară preexistentă semnificativă (de exemplu astm bronșic sau boală pulmonară obstructivă cronică). Pacienții cu infecții pulmonare acute trebuie monitorizați cu atenție pentru a detecta orice agravare a bolii pulmonare și pierderea efectului medicamentului.

risc de hipotensiune arterială simptomatică

Treprostinil este un vasodilatator pulmonar și sistemic. La pacienții cu tensiune arterială sistemică scăzută, tratamentul cu Tyvaso poate produce hipotensiune arterială simptomatică.

pacienți cu insuficiență hepatică sau renală

se titrează lent la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală, deoarece acești pacienți vor fi probabil expuși la concentrații sistemice mai mari comparativ cu pacienții cu funcție hepatică sau renală normală .

risc de sângerare

Tyvaso inhibă agregarea plachetară și crește riscul de sângerare.

efectul altor medicamente asupra Treprostinilului

administrarea concomitentă a unui inhibitor al enzimei citocromului P450 (CYP) 2C8 (de exemplu, gemfibrozil) poate crește expunerea (atât Cmax, cât și ASC) la treprostinil. Administrarea concomitentă a unui inductor enzimatic CYP2C8 (de exemplu rifampicină) poate scădea expunerea la treprostinil. Este probabil ca expunerea crescută să crească evenimentele adverse asociate cu administrarea de treprostinil, în timp ce expunerea scăzută poate reduce eficacitatea clinică .

informații de consiliere a pacientului

sfătuiți pacientul să citească etichetarea pacientului aprobată de FDA (informații despre pacient și instrucțiuni de Utilizare).

instruiți pacienții în procesul de administrare a Tyvaso, inclusiv dozarea, instalarea sistemului de inhalare Tyvaso, funcționarea, curățarea și întreținerea, conform instrucțiunilor de utilizare .

pentru a evita potențialele întreruperi în administrarea medicamentelor din cauza defecțiunilor echipamentului, pacienții trebuie să aibă acces la un dispozitiv de inhalare tyvaso de rezervă .

în cazul în care o sesiune de tratament programată este ratată sau întreruptă, reluați tratamentul cât mai curând posibil .

dacă Tyvaso vine în contact cu pielea sau ochii, instruiți pacienții să se clătească imediat cu apă .

Toxicologie non-clinică

carcinogeneză, mutageneză, afectarea fertilității

s-a efectuat un studiu de carcinogenitate la șobolan, cu durata de doi ani, cu treprostinil inhalat la doze țintă de 5, 26, 10, 6 și 34, 1 mcg/kg și zi. Nu au existat dovezi privind potențialul carcinogen asociat cu inhalarea treprostinilului la șobolani la niveluri de expunere sistemică de până la 35 de ori expunerea clinică la doza țintă de întreținere de 54 mcg. Studiile de toxicologie genetică in vitro și in vivo nu au demonstrat niciun efect mutagen sau clastogen al treprostinilului. Treprostinilul sodic nu a afectat fertilitatea sau performanța de împerechere a șobolanilor masculi sau femele cărora li s-au administrat perfuzii subcutanate continue (S .C.) la viteze de până la 450 ng treprostinil/kg și min. În acest studiu, masculii au fost administrați cu 10 săptămâni înainte de împerechere și până în perioada de împerechere de 2 săptămâni. Femelele au fost administrate cu 2 săptămâni înainte de împerechere până în ziua 6 a gestației.

administrarea orală de treprostinil diolamină la Tg.șoarecii rasH2 la 0, 5, 10 și 20 mg/kg/zi la bărbați și 0, 3, 7, 5 și 15 mg/kg/zi la femei zilnic timp de 26 de săptămâni nu au crescut semnificativ incidența tumorilor. Expunerile, atunci când se bazează pe ASC, obținute la cele mai mari niveluri de doză utilizate la bărbați și femei sunt de aproximativ 208 și, respectiv, 460 de ori expunerea umană după o singură doză inhalată de 54 mcg.

diolamina Treprostinil a fost testată in vivo într-un test micronuclear la șobolan și nu a indus o incidență crescută a eritrocitelor policromatice micronucleate.

toxicitate inhalatorie

șobolanii și câinii care au primit administrări zilnice de treprostinil prin inhalare timp de 3 luni au dezvoltat leziuni ale tractului respirator (degenerare epitelială respiratorie, hiperplazie / hipertrofie a celulelor calice, ulcerații epiteliale, degenerare și necroză epitelială scuamoasă și hemoragie pulmonară). Unele dintre aceleași leziuni observate la animalele sacrificate la sfârșitul tratamentului (leziuni ale laringelui, plămânilor și cavității nazale la șobolani și leziuni ale laringelui la câini) au fost observate și la animalele sacrificate după o perioadă de recuperare de 4 săptămâni. Șobolanii au dezvoltat, de asemenea, modificări cardiace (degenerare/fibroză). Nu s-a demonstrat un nivel al dozei fără efect pentru aceste efecte la șobolani (s-au administrat doze mai mici de 7%/kg și zi); în timp ce 107%/kg și zi a fost un nivel al dozei fără efect la câini.

într-un studiu de 2 ani la șobolan cu treprostinil inhalat la doze țintă de 5, 26, 10, 6 și 34.1 mcg / kg / zi, au existat mai multe decese (11) în grupurile cu doză medie și mare de treprostinil în primele 9 săptămâni ale studiului, comparativ cu 1 în grupurile de control. La nivelul dozei mari, bărbații au prezentat o incidență mai mare a inflamației la nivelul dinților și glandei prepuțiale, iar femelele au prezentat incidențe mai mari ale inflamației și hiperplaziei uroteliale la nivelul vezicii urinare. Expunerile la șobolani la doze medii și mari au fost de aproximativ 15 și, respectiv, de 35 de ori mai mari decât expunerea clinică la doza țintă de întreținere de 54 mcg.

utilizarea la populații specifice

sarcina

Rezumatul riscului

rapoartele limitate de caz de utilizare a treprostinilului la femeile gravide sunt insuficiente pentru a informa un risc asociat medicamentului de rezultate adverse asupra dezvoltării. Cu toate acestea, există riscuri pentru mamă și făt asociate cu hipertensiunea arterială pulmonară (vezi considerente clinice). În studiile la animale, nu s-au observat efecte adverse asupra funcției de reproducere și dezvoltării pentru treprostinil la 9 și, respectiv, de 145 de ori expunerea la om, pe baza Cmax și ASC după o doză unică de treprostinil de 54 mcg.

riscul de fond estimat de malformații congenitale majore și avort spontan pentru populațiile indicate este necunoscut. Toate sarcinile au un risc de fond de defect de naștere, pierdere sau alte rezultate adverse. În populația generală din SUA, riscul de fond estimat de defecte congenitale majore și avort spontan în SARCINI recunoscute clinic este de 2 până la 4% și, respectiv, de 15 până la 20%.

considerații clinice

riscul matern și embrio-fetal asociat bolii

hipertensiunea arterială pulmonară este asociată cu un risc crescut de mortalitate maternă și fetală.

date

s-au efectuat studii de reproducere la animale cu treprostinil prin administrare subcutanată continuă și cu treprostinil diolamină administrat pe cale orală. La femelele gestante de șobolan, perfuziile subcutanate continue de treprostinil în timpul organogenezei și dezvoltării gestaționale târzii, la doze de până la 900 ng treprostinil/kg și min (de aproximativ 117 ori viteza inițială de perfuzie subcutanată la om, pe bază de ng/m2 și de aproximativ 16 ori rata medie obținută în studiile clinice), nu au dus la nicio dovadă de afectare a fătului. La iepurii gestanți, efectele perfuziilor subcutanate continue de treprostinil în timpul organogenezei s-au limitat la o incidență crescută a variațiilor scheletice fetale (coaste bilaterale complete sau coaste rudimentare drepte pe lombar 1) asociate cu toxicitatea maternă (reducerea greutății corporale și a consumului alimentar) la o doză de 150 ng treprostinil/kg și min (de aproximativ 41 de ori viteza inițială de perfuzie subcutanată la om, pe bază de ng/m2 și de 5 ori rata medie utilizată în studiile clinice). La șobolani, perfuzia subcutanată continuă de treprostinil de la implantare până la sfârșitul alăptării, la doze de până la 450 ng treprostinil/kg/min, nu a afectat creșterea și dezvoltarea puilor. În studiile cu treprostinil diolamină administrată oral, nu s-au determinat doze de efecte adverse pentru viabilitatea / creșterea fetală, dezvoltarea fetală (teratogenitate) și dezvoltarea postnatală la șobolani. La șobolanii gestanți, nu s-au observat dovezi de afectare a fătului după administrarea orală de treprostinil diolamină la cea mai mare doză testată (20 mg/kg și zi), ceea ce reprezintă aproximativ 154 și, respectiv, 1479 de ori expunerea la om, pe baza Cmax și ASC după o doză unică de Tyvaso de 54 mcg. La iepurii gestanți au apărut malformații externe fetale și ale țesuturilor moi și malformații scheletice fetale. Doza la care nu au fost observate efecte adverse (0.5 mg / kg și zi) reprezintă aproximativ 9 și 145 de ori expunerea la om, atunci când se bazează pe Cmax și ASC după o doză unică de Tyvaso de 54 mcg, respectiv. În studiile la animale nu s-au observat efecte legate de tratamentul cu treprostinil asupra travaliului și nașterii. Studiile de reproducere la animale nu sunt întotdeauna predictive pentru răspunsul uman.

lactație

Rezumatul riscului

nu există date privind prezența treprostinilului în laptele uman, efectele asupra sugarului alăptat sau efectele asupra producției de lapte.

utilizare pediatrică

siguranța și eficacitatea la pacienții pediatri nu au fost stabilite. Studiile clinice cu Tyvaso nu au inclus pacienți cu vârsta sub 18 ani pentru a determina dacă aceștia răspund diferit față de pacienții vârstnici.

utilizare geriatrică

studiile clinice cu Tyvaso nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste pentru a determina dacă răspund diferit față de pacienții mai tineri. În general, selectarea dozei pentru un pacient în vârstă trebuie să fie prudentă, reflectând frecvența mai mare a disfuncției hepatice, renale sau cardiace și a bolilor concomitente sau a altor terapii medicamentoase.

pacienți cu insuficiență hepatică

clearance-ul plasmatic al treprostinilului, administrat subcutanat, a fost redus cu până la 80% la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Uptitrați lent în tratamentul pacienților cu insuficiență hepatică din cauza riscului de creștere a expunerii sistemice care poate duce la creșterea efectelor adverse dependente de doză. Treprostinil nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă .

pacienți cu insuficiență renală

nu s-au efectuat studii la pacienți cu insuficiență renală. Deoarece treprostinilul și metaboliții săi sunt excretați în principal pe cale urinară, este posibil ca pacienții cu insuficiență renală să aibă un clearance scăzut al medicamentului și al metaboliților săi și, în consecință, reacțiile adverse legate de doză pot fi mai frecvente .