unchiul Dave Macon afișa la Muzeul Appalachia

deși Macon a efectuat mult timp ca un amator și a fost bine cunoscut pentru showmanship lui, primul său profesionist spectacolul a avut loc în 1921 la o școală din Morrison, Tennessee, în timpul unui beneficiu al Bisericii Metodiste. În 1923, în timpul unui spectacol pentru Shriners din Nashville, Macon a fost văzut de Marcus Loew de la Loews Theatres, care i-a oferit cincisprezece dolari dacă va cânta la un teatru din Alabama. Macon a acceptat și a plecat în Alabama. După spectacol a fost abordat de managerul Loews Theatres Din Birmingham, care a vrut să-l angajeze să cânte acolo. Salariul lui Macon era de câteva sute de dolari pe săptămână. Acest lucru a dus la oferte de la alte teatre din Loew ‘ s vodevil circuit. La vârsta de cincizeci de ani, Macon s-a trezit un animator de succes. Un circuit rival de vodevil, Keith-Albee-Orpheum Corporation, a încercat să-l angajeze departe de circuitul Loew, dar el a refuzat.

în 1923 Macon a început un turneu în sud-estul Statelor Unite, alături de lăutarul Sid Harkreader și alte cinci acte. Până acum, Sterchi Brothers Furniture Company, distribuitori ai Vocalion Records, îl observase pe Macon și își realizase potențialul de artist de înregistrare. La 8 iulie 1924, Macon și Harkreader au făcut primele înregistrări pentru Vocalion în New York. Sesiunea care s-a extins pe mai multe zile și au fost înregistrate optsprezece melodii. În 1925, Macon și Harkreader au adăugat „Dancing Bob” Bradford, un dansator buck la actul lor, turneele lor pe circuitul Loew au inclus acum comedie, dans buck și muzică old time. La sfârșitul anului 1925, Macon l-a întâlnit pe chitaristul Sam McGee, care urma să devină partenerul obișnuit de înregistrare și performanță al lui Macon. La 6 noiembrie 1925, Macon și Harkreader au cântat la Ryman Auditorium—viitoarea casă a Grand Ole Opry— într-un beneficiu pentru forța de poliție din Nashville. Spectacolul a fost cu doar trei săptămâni înainte de înființarea WSM Grand Ole Opry.

Macon a fost unul dintre primii interpreți la noul post de radio WSM. La 26 decembrie 1925, Macon și unchiul lăutar Jimmy Thompson au apărut împreună în programul WSM Saturday night. Cariera lui Macon cu WSM a durat douăzeci și șase de ani, dar pe măsură ce a continuat turneele, nu a fost un interpret obișnuit în anii Grand Ole Opry. La începutul anului 1927, Macon a format fruit jar Drinkers, compus din Macon, Sam McGee, Kirk McGee și Mazy Todd. Băutorii de borcane de fructe au înregistrat pentru prima dată pe 7 mai 1927. Deși repertoriul grupului era în principal cântece tradiționale și numere de vioară, au înregistrat ocazional cântece religioase, pentru care Macon ar modifica numele grupului în Dixie Sacred Singers.în decembrie 1930, Macon a înregistrat pentru Okeh Records și mai târziu în 1934 pentru Gennett Records. La 22 ianuarie 1935, a început să înregistreze pentru Bluebird Records cu frații Delmore și câțiva ani mai târziu, în 1938, a înregistrat cu Glenn „Smoky Mountain” Stagner. Între 1930 și 1952, Macon a fost adesea însoțit de fiul său Dorris care a cântat la chitară. În 1940, Macon— împreună cu fondatorul Opry George D. Hay, starul în creștere Opry Roy Acuff și Dorris Macon— au primit o invitație de la Hollywood pentru a participa la filmul Republic Pictures Grand Ole Opry. Filmul conține imagini rare cu Macon interpretând, inclusiv un duet memorabil de” Take Me Back to my Carolina Home ” cu Dorris în care Macon, în vârstă de 69 de ani, sare din scaun și dansează în a doua jumătate a melodiei. Deși Macon a făcut turnee cu Bill Monroe la sfârșitul anilor 1940, el nu a fost nici impresionat de noul stil bluegrass, nici de alegerea banjo-ului colegului de trupă al lui Monroe, Earl Scruggs.