USS John S. McCain și-a petrecut primul an de serviciu comandat în urma încercărilor pe mare și a instruirii în shakedown în Oceanul Atlantic și Marea Caraibelor. Una dintre clasa Mitscher de lideri distrugători mari și rapizi, ea a purtat noul armament cu rachete ghidate și a întruchipat idei noi în proiectarea și construcția corpului. Această navă de război a ajuns la Norfolk la 19 mai 1955 pentru a începe serviciul cu forța de dezvoltare operațională în testarea de noi echipamente și tactici. A operat din Norfolk până la 5 noiembrie 1956, când a aburit Din Hampton Roads cu destinația Canalul Panama și San Diego, California. După sosirea ei la 4 decembrie 1956, a petrecut cinci luni în manevre în Oceanul Pacific în largul Californiei.distrugătorul a navigat pentru prima sa croazieră în Orientul Îndepărtat la 11 aprilie 1957 și, după o vizită în Australia, s-a alăturat Patrulei Formosa (acum numită Taiwan), ajutând la descurajarea unei ciocniri militare între forțele naționaliste și comuniste Chineze. S-a întors din această datorie importantă la San Diego la 29 septembrie 1957.

John S. McCain s-a aburit la noul ei port de acasă, Pearl Harbor, Hawaii, la începutul anului 1958 și a participat la manevre de flotă și antrenament antisubmarin pentru următoarele opt luni. La începutul lunii septembrie, nava s-a desfășurat în zona Formosa-Marea Chinei de Sud pentru a ajuta Flota a șaptea să descurajeze o posibilă invazie comunistă a Insulelor Quemoy și Matsu. A rămas în această regiune până la întoarcerea la Pearl Harbor la 1 martie 1959.

această navă de război a făcut a treia desfășurare în Orientul Îndepărtat în toamna anului 1959, plecând la 8 septembrie 1957 și mutându-se direct pe coasta Asiei de Sud-Est. În octombrie, ea a fost în afara Calcutta, India, transportând medicamente și donând alimente și bani victimelor inundațiilor. În ianuarie 1960, această navă versatilă a salvat întregul echipaj de 41 de oameni al navei japoneze Shinwa Maru în timpul unei furtuni în Marea Chinei de Sud. Întorcându-se la Pearl Harbor pe 25 februarie, a început o perioadă bine câștigată de revizie și pregătire la bordul navei.John S. McCain a plecat la 7 martie 1961 pentru o altă desfășurare cu flota a șaptea, petrecând șase luni în largul Laosului și Vietnamului. Ea a reluat operațiunile în apele Hawaiene după întoarcerea ei la Pearl Harbor la 25 septembrie odată cu reluarea testelor nucleare atmosferice de către Uniunea Sovietică câteva luni mai târziu, Statele Unite au continuat planurile pentru propria serie de teste din Pacific și John S. McCain aburit la Insula Johnston la 27 aprilie 1962 pentru a lua parte la experimente. În următoarele șase luni a operat între Hawaii și Insula Johnston, plecând pentru următoarea croazieră în Orientul Îndepărtat la 28 noiembrie 1962. Acolo s-a întors la îndatoririle de patrulare în Marea Chinei de Sud și Golful Tonkin, ajutând guvernul sud-vietnamez în lupta sa împotriva Viet Cong. De asemenea, a participat la Formosa Patrol în strâmtoare înainte de a se întoarce la Pearl Harbor la 16 iunie 1963. Au urmat exerciții de război antisubmarin, iar nava a început din nou la 23 martie 1964 pentru operațiuni cu un grup de vânători-ucigași în apele japoneze și filipineze. În timpul acestei croaziere a participat la exerciții cu nave din alte națiuni SEATO, precum și unități ale Flotei a 7-a. John S. McCain s-a întors la Pearl Harbor pe 11 August. A funcționat în apele Hawaiene până în primăvara anului 1965. Distrugătorul s-a întors la Pearl Harbor, apoi a navigat într-o desfășurare de șase luni în Pacificul de Vest. În toamnă, John S. McCain a aburit Vietnamul de Sud. La 24 noiembrie 1965 a bombardat pozițiile Viet Cong. Două zile mai târziu a navigat la Hong Kong și a încheiat anul în Japonia. După alte operațiuni în Orientul Îndepărtat la începutul anului 1966, John S. McCain s-a întors pe coasta de Est a Statelor Unite.

la 24 iunie 1966, John S. McCain a fost dezafectat și a intrat în șantierul naval Philadelphia pentru Conversia la un distrugător de rachete ghidate. A fost reluată la 6 septembrie 1969 și redesignată DDG-36.