studii identificate care îndeplinesc criteriile de includere

Un total de 26 de studii controlate și 50 de studii de cohortă au fost identificate folosind strategia de căutare descrisă. După aplicarea criteriilor de excludere, 24 de studii controlate și 18 studii de cohortă au rămas pentru revizuire. Pentru fiecare dintre criteriile evaluate, vom descrie cel mai bun nivel disponibil de dovezi, împreună cu studii cheie de sprijin. Rezumatele RCT-urilor sunt prezentate în tabele.

eficacitatea vaccinului

două studii randomizate, controlate cu placebo,efectuate la copii (cu vârsta cuprinsă între 10 luni și 14 ani) furnizează dovezi de nivel I că o doză unică de vaccin VZV este eficace în prevenirea varicelei timp de până la șapte ani (tabelul 1), 26-28 deși datele de peste trei ani sunt supuse unei pierderi mari de urmărire a subiecților studiului.27dovezi de sprijin sunt furnizate de trei Ctr randomizate pentru doze diferite de vaccin212930 și 12 studii prospective de cohortă cu urmărire de 1-19, 6 ani.31-42 trei dintre aceste studii (fiecare cu peste 2000 de subiecți) au studiat, de asemenea, adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 13-17 ani, urmați timp de 1-8 ani).36-38 unele aspecte metodologice au fost observate în aceste studii: o pierdere crescândă a subiecților a avut loc cu o urmărire mai lungă (până la 62%), iar boala auto-raportată a fost utilizată pentru a determina eficacitatea.3136-38

la adulți, eficacitatea este demonstrată printr-un studiu clinic non-randomizat,controlat43 și două studii prospective de cohortă, 4445 cu o durată maximă de urmărire de șase ani. Alte dovezi de nivel II – 2 sunt furnizate de un RCT care furnizează date combinate din ambele brațe ale unui studiu la adulți cu două doze.46toate studiile, cu excepția unui adult43, au calculat eficacitatea pe baza auto-raportării bolii. Adulții și copiii vaccinați care se confruntă cu un contact strâns cu varicela sunt, de asemenea, protejați.2126274647

deși studiile controlate confirmă reducerea cu aproximativ 100% a riscului relativ de boală severă, nu au fost raportate decese la subiecții din grupurile vaccinate sau placebo. Nici un proces până în prezent nu a avut suficientă putere pentru a examina acest rezultat. Un raport post-licențiere (dovezi de nivel III) a constatat 14 decese legate temporar de 9,7 milioane de doze de vaccin împotriva varicelei; din cele cinci rapoarte de caz prezentate, niciunul nu a dovedit tulpina de vaccin VZV.48 prin urmare, nu există dovezi directe care să susțină sau să respingă o reducere a riscului de mortalitate varicelică ca urmare a utilizării vaccinului împotriva varicelei, deși dovezile disponibile sugerează că este probabilă o reducere. Datele privind diferențele dintre ratele de spitalizare lipsesc în mod similar.

eficacitatea protectoare a vaccinului împotriva varicelei a fost determinată în două TCR controlate cu placebo la copii. Weibel și colab au estimat o eficacitate protectoare de 100% pe parcursul a nouă luni și 98% pe parcursul a șapte ani,2627 în timp ce Variset al a găsit o eficacitate protectoare de 72% pe o medie de 29 de luni.28 Un studiu de cohortă al copiilor vaccinați și nevaccinați Sub 5 ani a constatat o eficacitate a vaccinului de 83%.42 pentru TCR, ratele de atac au fost de 0-3% pe an, comparativ cu 7-11% pe an la pacienții cărora li s–a administrat placebo, numărul necesar tratamentului (numărul necesar vaccinării pentru a preveni un caz de varicelă) fiind de 5,5-11,8. Presupunând că apar complicații în 1% din cazurile de varicelă,1 numărul necesar vaccinării pentru a preveni un caz complicat de varicelă este, prin urmare, 550-1180. Dovezi de susținere a unei rate anuale scăzute de atac la persoanele vaccinate sunt furnizate de alte RCT la patru ani (0,3–3.6%),293049 și studii prospective de cohortă la 19,6 ani (0,3–2,8%), 313234-414445, incluzând adolescenți și adulți până la opt și, respectiv, șase ani.36374445 boala poate fi mai frecventă la persoanele seronegative înainte de vaccinare.5051 expunerea la varicelă și vârsta mai mică de 14 luni la momentul vaccinării s-au dovedit a fi, de asemenea, factori de risc pentru apariția bolii.30

vaccinurile Tetravalente pentru prevenirea rujeolei, oreionului, rubeolei și varicelei par să aibă o eficacitate similară împotriva varicelei cu vaccinul varicelic administrat separat de vaccinul rujeolic/oreion / rubeolic (MMR) la 12-15 luni (nivel de evidență: I, 49ii-1,52-54 și II-247).

o gamă largă de doze de vaccin au fost utilizate în studiile care examinează eficacitatea vaccinului (tabelul 1). Un RCT nu a arătat nicio diferență în eficacitatea vaccinului între doze variind de la 439 la 3625 PFU,29 în timp ce altul a arătat o eficacitate scăzută sub 1260 PFU.28 studiul care nu a arătat nicio diferență a avut o durată mai lungă de urmărire (în medie 4,3 ani față de 29 și 35 de luni), dar s-a bazat pe auto-raportarea bolii.29 Limet al mai recent a arătat că dozele mai mici de 501-631 PFU au dus la apariția bolii mai frecvent decât dozele de 7943-10 000 PFU.30

protecția împotriva varicelei este asigurată printr-o singură injecție la copii, fără o creștere suplimentară a protecției cu mai multe doze (tabelul 1). Nu s-a efectuat o comparație directă a eficacității vaccinului pentru una față de două scheme de injectare la adolescenți sau adulți. Datele disponibile la adolescenți provin din trei studii prospective de cohortă care utilizează o singură injecție,36-38 și un RCT care utilizează două injecții la toți participanții (la intervale și doze diferite).46 toate cele trei studii au găsit dovezi de protecție (toate dovezile de nivel II-2). În mod similar la adulți, un mic studiu controlat indică faptul că o singură injecție oferă protecție (dovezi de nivel II-1),43 în timp ce trei studii prospective care furnizează dovezi de nivel II-1 și II-2 sugerează că două injecții administrate la patru sau opt săptămâni distanță sunt eficiente.44-46

nivelul anticorpilor VZV la șase săptămâni după vaccinare pare să fie corelat cu eficacitatea în prevenirea varicelei ulterioare la 10 ani la copii și adolescenți (dovezi de nivel II-2).3238 rate mari de seroconversie de 94-100% au fost demonstrate la șase până la opt săptămâni după o singură vaccinare cu VZV la copii2628 și două doze la adolescenți și adulți (dovezi de nivel I).4655 un studiu efectuat de Ndumbeet al sugerează că o singură vaccinare poate duce la seroconversie mai puțin frecventă la adulți (dovezi de nivel II-2).43 Acest lucru este susținut de două studii prospective de cohortă care au constatat 79-82% seroconversie după o doză la subiecți cu vârsta peste 12 ani, comparativ cu 94-100% după două doze.3744 s-a demonstrat că durata seroconversiei se apropie de 100% timp de până la șase ani la copii după o doză unică de vaccin,2729 și timp de doi ani la adolescenți și adulți după două doze (dovezi de nivel I).46

reacțiile ADVERSE la vaccinare

TCR la copii nu au arătat o creștere a frecvenței febrei sau a erupțiilor cutanate asemănătoare varicelei în cazul vaccinării împotriva varicelei față de placebo (tabelul 2).262856 un RCT a constatat o creștere a reacțiilor locale (ușoare și bine tolerate) la primitorii de vaccin,26 în timp ce un alt studiu mai mic nu a găsit nicio diferență.56 de rate de febră au variat de la 0% la 36% în funcție de definiția febrei și de durata urmăririi. Reacțiile la locul injectării au apărut la 7-30%, iar mai puțin de 5% dintre pacienții cărora li s-a administrat vaccin și placebo au prezentat o erupție cutanată ușoară, asemănătoare varicelei. RCT-urile la adulți dau rezultate similare.465557 o doză mai mare în PFU pare să nu conducă la o frecvență mai mare a reacțiilor adverse.212958 studiile clinice controlate care au comparat vaccinul VZV singur cu tetravalent MMR-VZV nu au evidențiat, de asemenea, o creștere a reacțiilor adverse.47495256 în cele din urmă, o a doua doză de vaccin pare să provoace mai puține reacții decât prima.314657 în studiile clinice controlate nu au fost raportate reacții adverse grave. Dovezile de nivel III post-autorizare sunt contradictorii, o revizuire a 89 000 de persoane vaccinate aparținând unei întreprinderi de întreținere a sănătății nu a constatat reacții grave, 59 în timp ce Wiseet al a constatat o rată a evenimentelor adverse grave legate temporar de 2,9/100 000 de doze.48

transmiterea varicelei de la persoanele vaccinate la alte persoane

nu au fost prezentate studii clinice de VZV legate de vaccin între persoanele imunocompetente. Un RCT controlat cu placebo a găsit seroconversie, dar nici o boală la 3/439 frați vaccinați cu placebo la 465 de primitori de vaccin VZV.26 este posibil să fi apărut o infecție naturală sau răspândirea subclinică a virusului vaccinului. Într-un mic studiu controlat, Asano și colab nu au găsit dovezi de transmitere sau creștere a contactelor strânse seronegative și seropozitive nevaccinate.60 în cele din urmă, un studiu prospectiv efectuat pe 37 de frați vaccinați din 30 de pacienți cu cancer nu a găsit nici o dovadă a transmiterii varicelei.61 cu toate acestea, rapoartele de cazuri de transmitere au fost raportate rar la adulți și copii cu erupții cutanate asemănătoare varicelei după vaccinare.62-64 Brunell și Argaw au raportat recent transmiterea virusului tulpinii vaccinului de la un copil vaccinat cu zoster la fratele lor vaccinat, ducând la varicela ușoară.65 un raport post-licențiere care utilizează metode de supraveghere pasivă a constatat, de asemenea, foarte puține cazuri de posibilă transmitere a tulpinii vaccinului („în mare parte neconfirmată prin PCR”) (dovezi de nivel III).48 deși nu este o complicație a vaccinării, a fost raportată transmiterea bolii revoluționare a virusului de tip sălbatic (care nu este legată de vaccin) între frații vaccinați (rată de 12,2%).36 boala a fost ușoară atât în cazurile primare, cât și în cele secundare.

nu au existat studii clinice privind vaccinarea cu VZV în timpul sarcinii. Un raport de administrare accidentală la șapte femei însărcinate (6-31 săptămâni de gestație) descrie nașterea a doi sugari sănătoși din două sarcini finalizate.66 în martie 2000, Registrul Varivax în sarcină a raportat 21 de evenimente de vaccinare accidentală în timpul sarcinii, inclusiv aceste șapte femei. Din cele 20 de sarcini înscrise prospectiv, 16 au avut rezultate la naștere: 14 sarcini au dus la sugari normali și două au avut avorturi spontane (comunicare personală, Dr.J Seward, Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor, martie 2000). Wiseet al nu a raportat cazuri de varicelă congenitală la sugarii A 87 de femei vaccinate accidental în timpul sarcinii folosind un sistem de supraveghere pasivă (dovezi de nivel III).48 deși este probabil ca rata transmiterii vaccinului VZV în timpul sarcinii să fie mai mică decât cea pentru VZV de tip sălbatic, în acest moment nu există date clinice suficiente pentru a confirma dacă riscurile vaccinării sunt mai mici decât cele ale sindromului congenital de varicelă, zoster și varicelei cauzate de infecția cu VZV de tip sălbatic în timpul sarcinii.

riscul de HERPES ZOSTER după vaccinare

doar un singur TCR controlat placebo a comentat riscul de zoster după vaccinare: nu s-au observat cazuri nici la pacienții cărora li s-a administrat placebo, nici la cei cărora li s-a administrat vaccin după nouă luni (732 persoane-ani).26UN singur studiu prospectiv de cohortă la copii a raportat un caz ușor de zoster la unul dintre cei 854 copii (durata urmăririi nu este cunoscută).Alte 67 de studii de cohortă nu au raportat zoster timp de 19 ani și 7 luni sau 3277 de persoane după vaccinare.33-3539416869 cu toate acestea, au apărut rapoarte izolate de caz la copii. Două cazuri ușoare de zoster (fără virus izolat) au fost raportate la copii sănătoși (cu vârsta de 2 și 4 ani) după vaccinarea cu vaccinul Oka/Merck,70 și o rată de 21 de cazuri la 100 000 de persoane-ani a fost estimată pentru beneficiarii Oka/Merck până în acel moment, comparativ cu o rată așteptată de 77 la 100 000 de persoane-ani la copiii cu vârsta școlară după varicela naturală. În 1992, White a estimat că 14 cazuri la 100 000 de persoane vaccinate (toate ușoare) au avut loc pe parcursul a nouă ani de vaccinare Oka/Merck în SUA.71 un studiu bazat pe populație pe o perioadă mai lungă a constatat o rată de 42 la 100 000 la copiii nevaccinați (20 la 100 000 la copiii sub 5 ani).72 cel mai recent, sistemul de raportare a evenimentelor Adverse ale vaccinului post-licențiere din SUA sugerează o rată de 2,6/100 000 doze de vaccin distribuite.73

două studii de cohortă la adulți au descris apariția zoster la șase ani după vaccinare. Gershon și colab. au vaccinat 187 de adulți susceptibili la varicelă și au raportat un caz de zoster cauzat de virusul de tip sălbatic după șase ani (1/1122 persoană ani).4474 Levin et a raportat o rată similară cu cea așteptată la o populație nevaccinată pentru persoanele cu vârsta peste 55 de ani care au avut anterior varicelă și au primit imunizare împotriva varicelei (10/130 persoane vaccinate sau 1/100 persoane ani).75 în toate cazurile boala a fost ușoară.

de interes, o lucrare recentă folosind modelarea matematică a prezis o creștere pe termen scurt și mediu a zosterului după vaccinare dacă expunerea la varicelă este importantă pentru prevenirea reactivării, deși o reducere a fost probabilă pe termen lung (dovezi de nivel III).76

astfel, există dovezi corecte care sugerează că există o incidență redusă a herpesului zoster la persoanele vaccinate. Dovezile din studiile vaccinate leucemice susțin această afirmație.77-79

schimbarea vârstei varicelei

a existat o tendință de creștere a vârstei infecțiilor cu varicelă pe parcursul celor 20 de ani care au precedat utilizarea vaccinului VZV.1780 un risc teoretic de vaccinare împotriva varicelei este că vaccinarea de rutină VZV la copii poate crește această tendință; aceasta este o schimbare ascendentă a cazurilor de varicelă rămase, ceea ce duce la o varicelă mai adultă cu rate mai mari de complicații, în special dacă imunitatea la persoanele vaccinate nu este de lungă durată. Modelele matematice care presupun că expunerea la varicelă joacă un rol în menținerea imunității și prevenirea reactivării VZV, sugerează că, în anumite condiții, vaccinarea pe scară largă a copiilor ar putea duce la creșterea zoster la adulți.81 deși modelul Halloranet al a prezis o schimbare a vârstei cazurilor de varicelă rămase față de persoanele în vârstă (cu rate mai mari de complicații), a fost prevăzută o reducere globală a numărului de cazuri adulte cu scăderea morbidității totale și a spitalizărilor.23 un model mai extins dezvoltat de Brissonet al a prezis, de asemenea, o reducere a incidenței și morbidității varicelei.76 cu toate acestea, în prezent lipsesc dovezi clinice care să susțină unele dintre ipotezele acestor modele, inclusiv rolul expunerii la varicela de tip sălbatic și al vaccinării împotriva varicelei în menținerea protecției pe termen lung împotriva varicelei și a zosterului la adulți. Mai mult, mai multe studii au arătat că administrarea vaccinului împotriva varicelei stimulează imunitatea mediată de celule la varicelă la vârstnici, inclusiv un RCT recent realizat de Berger și colegii săi.5582-84 dacă utilizarea pe scară largă a vaccinului duce la scăderea riscului de expunere la varicelă, vaccinarea adulților ar putea fi utilă prin creșterea imunității. Acest punct de vedere este susținut de Krause și Klinman, care au prezentat reactivare cu scăderea titrurilor de anticorpi în scădere după vaccinare.51

date privind eficiența costurilor pentru vaccinul împotriva varicelei

niciun studiu clinic nu a examinat eficacitatea costurilor vaccinării cu VZV la populații sănătoase. Studiile de simulare care examinează atât costurile sociale, cât și cele de îngrijire a sănătății asociate cu varicela au constatat economii nete de costuri cu programele de vaccinare de rutină VZV destinate copiilor cu vârsta de 15 luni.85-90 Lieu și colegii săi, 87 într-un studiu de eficiență a costurilor care utilizează date privind morbiditatea și mortalitatea,precum și date proiectate pentru impactul vaccinului, 23 au găsit o economie de 5,40 USD pentru fiecare dolar cheltuit pentru vaccinarea de rutină a copiilor preșcolari. Scuffhamet al a găsit o rentabilitate de NZ $ 2.67 și $0.67 pentru fiecare dolar investit, cu și fără includerea costurilor sociale, respectiv.89 administrarea simultană cu vaccinul MMR8586 și vaccinarea suplimentară catch up la copiii sub 12 ani pot fi și mai eficiente din punct de vedere al costurilor.8891

acuratețea istoricului la cei cu antecedente incerte sau negative de varicelă este un factor determinant important al eficienței costurilor pentru vaccinarea cu VZV la subiecții vârstnici.9192 într-un sondaj transversal al copiilor ai căror clinicieni au comandat serotestarea varicelei, Lieu și colab au constatat că pentru toți copiii cu vârsta cuprinsă între 7-8 ani și pentru copiii de 9-12 ani cu antecedente negative sau probabile de varicelă (determinate prin interviul telefonic parental), vaccinarea prezumtivă a fost cea mai rentabilă abordare.93 cu toate acestea, pentru copiii de 9-12 ani cu antecedente incerte de varicelă, serotestarea urmată de vaccinarea celor negativi pentru VZV a fost cea mai rentabilă abordare. Serotestarea, indiferent de istoric, s-a dovedit a fi, de asemenea, cea mai rentabilă strategie pentru adolescenți, deși eficacitatea clinică a fost oarecum mai mică decât în cazul unei strategii de vaccinare prezumtivă.91dovada creșterii seronegativității la adulți, independent de țara de origine, sugerează un potențial cost-beneficiu al programelor de vaccinare pentru adulți la populațiile sensibile.18 Grayet al a constatat că serotestarea lucrătorilor adulți din domeniul sănătății cu antecedente negative sau incerte de varicelă a fost cea mai rentabilă abordare a vaccinării.94 această abordare este susținută și de modelele matematice9596 și de un studiu de cohortă din 1998 al soldaților americani.92 screening-ul prenatal de rutină cu vaccinarea postpartum a femeilor susceptibile poate fi, de asemenea, de economisire a costurilor.97

calitatea metodologică a studiilor

calitatea dovezilor din studiile incluse în această analiză a fost în general bună. Cu toate acestea, au fost identificate o serie de probleme metodologice. Pierderea subiecților din analiză a fost uneori considerabilă, în special în cazul în care durata urmăririi a fost de șapte ani sau mai mult. Acest lucru a apărut într-un RCT27 și în mai multe studii prospective de cohortă.34356869 alte studii s-au bazat pe auto-raportarea bolii VZV către anchetatori,29464952în timp ce studiile ocazionale au urmat doar persoanele vaccinate care inițial seroconverteau.27 singura CTR care a examinat rata herpesului zoster la persoanele vaccinate s-a bazat pe o perioadă foarte scurtă de urmărire.26 aceste prejudecăți ar putea duce la o supraevaluare a eficacității vaccinului prin subestimarea numărului real de cazuri. Cu toate acestea, rezultatele din cadrul studiilor au fost consecvente, indiferent de designul studiului sau de durata urmăririi, sugerând un efect adevărat.

subiecții studiului au fost, în general, din medii socio-economice de clasă medie superioară. Deoarece varicela afectează aproximativ 95% dintre persoanele sub 20 de ani care trăiesc într-un climat temperat14,este puțin probabil ca generalizarea rezultatelor să fie afectată.

toate studiile privind eficiența costurilor s-au bazat pe simulări. Colectarea datelor din studiile clinice și din centrele în care utilizarea vaccinului este acum autorizată ar fi necesară pentru a confirma ipotezele de bază ale modelelor propuse pentru epidemiologia vaccinului și a VZV de tip sălbatic și costurile estimate ale programelor de vaccinare. Niciun studiu clinic nu a examinat ratele de spitalizare sau mortalitatea ca rezultate.