variantele de semnificație incertă (VUS) sunt un aspect al testării genetice care este adesea văzut ca o provocare. Cum explic acest rezultat pacientului meu? Acest rezultat schimbă modul în care gestionez un pacient? Geneticianul Senior Jennifer Schleit a descris de ce variantele sunt clasificate ca VUS și ce se poate face pentru a avansa reclasificarea.

ce se întâmplă dacă este un VUS?

clasificarea variantelor genetice, bazată pe liniile directoare ACMG, este de obicei o schemă pe cinci niveluri care descrie cantitatea și calitatea dovezilor necesare pentru a clasifica varianta ca patogenă, probabil patogenă, o variantă de semnificație incertă (VUS), probabil benignă sau benignă. Dacă clasificarea variantei este ca VUS, înseamnă că, la momentul interpretării, nu existau dovezi suficiente pentru a determina dacă varianta este legată de boală sau nu.”s-ar putea ca varianta în cauză să fie rară, dar nu a fost identificată la persoanele afectate. Sau varianta identificată poate fi un mecanism diferit de cel cunoscut pentru acea genă. De exemplu, o deleție a genelor în care a fost raportată doar câștigul funcției. Prin urmare, nu putem fi siguri dacă varianta în cauză are vreo semnificație clinică”, a spus Schleit.

dacă varianta a fost raportată la persoanele afectate de boală, dar varianta este observată și la un număr mare de indivizi sănătoși de control, este adesea dificil să se determine dacă aceasta reprezintă o penetrare redusă a variantei sau dacă varianta este o variantă benignă comună care a fost identificată în testele genetice clinice și este atribuită în mod fals unui fenotip.

„conform ghidurilor ACMG, un VUS nu trebuie utilizat în luarea deciziilor clinice. Dacă un pacient este identificat cu un VUS, toate deciziile clinice ar trebui să se bazeze pe istoricul personal și familial și nu pe prezența VUS”, a subliniat Schleit.

Schleit a subliniat în continuare că ACMG recomandă urmărirea testelor de urmărire pentru a genera dovezi suplimentare care pot permite reclasificarea acestor variante.”s-ar putea să nu înțelegem semnificația clinică a unei variante chiar acum, dar există o posibilitate foarte reală ca varianta să fie explicația pentru pacient.”

ce pot face pentru a ajuta la reclasificare?

în timp, pe măsură ce devin disponibile mai multe dovezi, variantele pot fi reclasificate.

„pacienții cu un fenotip similar pot fi identificați cu aceeași variantă. Aceasta ar fi dovezi suplimentare care ar putea fi apoi folosite pentru a sprijini reclasificarea”, a spus Schleit.în plus, studiile de segregare familială pot furniza dovezi în sprijinul reclasificării.

„de asemenea, secvențierea cohortelor normale din populațiile etnice sau geografice netestate anterior, completarea studiilor funcționale sau a variantelor suplimentare de același tip pot sprijini reclasificarea”, a enumerat Schleit.

Schleit a spus că reclasificarea este un proces de colaborare între laborator și clinician.”pentru început, informațiile clinice despre pacient, inclusiv informațiile detaliate despre fenotip și istoricul medical familial relevant, sunt foarte importante pentru interpretarea clinică”, a spus Schleit.

„este benefic să ne uităm la istoricul familiei pentru a vedea dacă studiile de segregare ar putea fi informative. Istoricul familiei este în concordanță cu tipul de moștenire pentru acea genă? Există alți membri ai familiei afectați și neafectați care ar putea fi testați?, „Schleit enumerate.

de asemenea, persoanele afectate înrudite la distanță pot oferi dovezi cu adevărat puternice. Dacă aveți indivizi care sunt veri și puteți arăta că există segregare între cei doi indivizi ai fenotipului.

cu toate acestea, un lucru important de reținut atunci când se iau în considerare studiile familiale este vârsta debutului bolii.

„de exemplu, dacă pacientul dvs. are o boală cu debut ulterior care se manifestă mai târziu în viață, să zicem, în anii 40 sau 50, nu este util în această situație să testați membrii tineri ai familiei, cu excepția cazului în care prezintă semne ale bolii. Laboratorul poate identifica VUS la acei tineri membri ai familiei, dar aceștia pot fi prea tineri pentru a spune dacă vor dezvolta fenotipul. În aceste situații, testarea membrilor mai tineri ai familiei nu va oferi nicio dovadă pentru reclasificare”, a descris Schleit.

în unele cazuri, nu se pot cunoaște suficiente informații despre gena în sine. „Genele cu semnificație incertă au nevoie de și mai multe dovezi pentru a demonstra o asociere genetică a bolii. Acest lucru poate proveni din familii suplimentare sau din studii funcționale etc., „Schleit a continuat, dar a subliniat că, în multe cazuri, reclasificarea nu este încă posibilă.

„uneori, ar putea fi doar o chestiune de așteptare. Cu timpul, pot fi descoperite noi dovezi care susțin reclasificarea.”

beneficiile Concrete ale reclasificării în comunitatea genetică: „Transparența în raportare este extrem de importantă”

pentru ca cunoștințele să se acumuleze, este important ca mediul academic, instituțiile medicale și industria să lucreze împreună și să facă echipă pentru a obține date genetice raportate și studii funcționale finalizate. Schleit oferă un exemplu din gena JPH2. Variantele acestei gene au fost adesea clasificate ca VUSs din cauza unei înțelegeri insuficiente a rolului genei în bolile cardiace. Un raport recent care descrie segregarea variantelor JPH2 cu cardiomiopatie hipertrofică în șase familii a permis acum ca variantele să fie reclasificate de la VUS la probabil patogen și, în continuare, la patogen. 1

„în studiul lui Vanninen și colab., colaborarea dintre îngrijirea pacienților, cercetare și laboratorul de diagnostic a permis combinarea unei analize aprofundate a istoricului clinic al pacienților și al familiilor acestora cu rezultatele testelor genetice ale acestora.”

În concluzie, Schleit a considerat că transparența raportării este extrem de importantă pentru a permite reclasificarea.

„laboratoarele trebuie să furnizeze interpretări detaliate care să evidențieze toate dovezile care au fost utilizate pentru a clasifica orice variantă(variante) raportată (e) sau limitări tehnice care ar putea fi incluse în testare. În acest fel, este mai ușor să fii atent la noi publicații relevante pentru variantă sau genă sau chiar să contactezi un cercetător care studiază acea genă sau tulburare”, a spus Schleit.

dacă este norocos, o astfel de colaborare ar putea duce la studii suplimentare, cu impact clinic.