waarschuwingen

opgenomen als onderdeel van de rubriek “voorzorgsmaatregelen”

voorzorgsmaatregelen

suïcidaal gedrag en zelfmoordgedachten

anti-epileptica (AED ‘ s), waaronder rufinamide, verhogen het risico op suïcidale gedachten of gedrag bij patiënten die deze geneesmiddelen gebruiken voor elke indicatie. Patiënten die behandeld worden met een AED voor een indicatie dienen gecontroleerd te worden op het ontstaan of verergeren van depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordgedrag en/of ongebruikelijke veranderingen in stemming of gedrag.

gepoolde analyses van 199 placebogecontroleerde klinische onderzoeken (mono-en adjuvante therapie) met 11 verschillende anti – epileptica toonden aan dat patiënten die gerandomiseerd waren naar één van de anti-epileptica ongeveer tweemaal het risico hadden (aangepast relatief risico 1,8; 95% BI:1,2; 2,7) van suïcidaal denken of suïcidaal gedrag vergeleken met patiënten die gerandomiseerd waren naar placebo. In deze onderzoeken, met een mediane behandelingsduur van 12 weken, was de geschatte incidentie van suïcidaal gedrag of zelfmoordgedachten bij 27.863 met AED behandelde patiënten 0,43%, vergeleken met 0.24% van de 16.029 met placebo behandelde patiënten, wat neerkomt op een toename van ongeveer één geval van suïcidaal denken of suïcidaal gedrag voor elke 530 behandelde patiënten. Er waren vier zelfmoorden bij met geneesmiddelen behandelde patiënten in de studies en geen bij met placebo behandelde patiënten, maar het aantal is te klein om enige conclusie over het effect van het geneesmiddel op zelfmoord mogelijk te maken.

het verhoogde risico op suïcidale gedachten of gedrag met anti-epileptica werd al 1 week na aanvang van de behandeling met anti-epileptica waargenomen en hield aan gedurende de beoordeelde behandelingsduur. Omdat de meeste onderzoeken in de analyse niet langer dan 24 weken duurden, kon het risico op suïcidale gedachten of gedrag na 24 weken niet worden beoordeeld.

het risico op zelfmoordgedachten of zelfmoordgedrag was in het algemeen consistent bij drugs in de geanalyseerde gegevens. De vaststelling van een verhoogd risico met anti-epileptica met verschillende werkingsmechanismen en over een reeks indicaties wijst erop dat het risico van toepassing is op alle anti-epileptica die voor welke indicatie dan ook worden gebruikt. Het risico varieerde niet wezenlijk per leeftijd (5 tot 100 jaar) in de geanalyseerde klinische onderzoeken. Table 1 shows absolute and relative risk by indication for all evaluated AEDs.

Table 1: Absolute and Relative Risk of Suicidal Behavior and Ideation

Indication	Placebo Patients with Events Per 1,000 Patients	Drug Patients with Events Per 1,000 Patients	Relative Risk: Incidence of Events in Drug Patients/ Incidence in Placebo Patients	Risk Difference: Additional Drug Patients with Events Per 1,000 Patients
Epilepsy	1.0	3.4	3.5	2.4
Psychiatric	5.7	8.5	1.5	2.9
Other	1.0	1.8	1.9	0.9
Total	2.4	4.3	1.8	1.9

het relatieve risico op zelfmoordgedachten of zelfmoordgedrag was hoger in klinische studies voor epilepsie dan in klinische studies voor psychiatrische of andere aandoeningen, maar de absolute risicoverschillen waren vergelijkbaar voor de epilepsie en psychiatrische indicaties.

Iedereen die overweegt rufinamide of een andere AED voor te schrijven, moet het risico op zelfmoordgedachten of zelfmoordgedrag afwegen tegen het risico op onbehandelde ziekte. Epilepsie en vele andere ziekten waarvoor AED ‘ s worden voorgeschreven worden zelf geassocieerd met morbiditeit en mortaliteit en een verhoogd risico op suïcidale gedachten en gedrag. Indien zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag tijdens de behandeling optreden, overweeg dan of het optreden van deze symptomen bij een bepaalde patiënt gerelateerd kan zijn aan de te behandelen ziekte.

patiënten, hun verzorgers en families dienen geïnformeerd te worden dat anti-epileptica het risico op suïcidale gedachten en gedrag verhogen en dienen geïnformeerd te worden over de noodzaak alert te zijn op het ontstaan of verergeren van de tekenen en symptomen van depressie, ongebruikelijke veranderingen in stemming of gedrag, of het ontstaan van suïcidale gedachten, gedrag of gedachten over zelfbeschadiging. Zorgwekkende gedragingen moeten onmiddellijk worden gemeld aan zorgverleners.

reacties van het centrale zenuwstelsel

het gebruik van rufinamide is in verband gebracht met bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel in de gecontroleerde klinische studie bij patiënten van 4 jaar of ouder met het syndroom van Lennox-Gastaut. De meest significante van deze kunnen in twee algemene categorieën worden geclassificeerd: 1) slaperigheid of vermoeidheid, en 2) coördinatieabnormaliteiten, duizeligheid, gangstoornissen, en ataxie.

slaperigheid werd gemeld bij 24% van de met rufinamide behandelde patiënten in vergelijking met 13% van de patiënten op placebo, en leidde tot stopzetting van de studie bij 3% van de met rufinamide behandelde patiënten in vergelijking met 0% van de patiënten op placebo. Vermoeidheid werd gemeld bij 10% van de met rufinamide behandelde patiënten in vergelijking met 8% van de patiënten die placebo kregen. Het leidde tot stopzetting van de studie bij 1% van de met rufinamide behandelde patiënten en bij 0% van de patiënten die placebo kregen.

duizeligheid werd gemeld bij 2,7% van de met rufinamide behandelde patiënten in vergelijking met 0% van de patiënten op placebo en leidde niet tot stopzetting van de studie.

ataxie en loopstoornis werden gemeld bij respectievelijk 5,4% en 1,4% van de met rufinamide behandelde patiënten, vergeleken met geen enkele patiënt op placebo. Geen van deze reacties leidde tot stopzetting van de studie.

dienovereenkomstig dient patiënten te worden geadviseerd niet te rijden of machines te bedienen totdat zij voldoende ervaring hebben opgedaan met rufinamide om na te gaan of rufinamide een negatieve invloed heeft op hun rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen.

QT-verkorting

formele cardiale ECG-onderzoeken toonden een verkorting van het QT-interval (gemiddeld = 20 msec, voor doses ≥2.400 mg tweemaal daags) met rufinamide aan. In een placebogecontroleerd onderzoek naar het QT-interval had een hoger percentage met rufinamide behandelde proefpersonen (46% bij 2.400 mg, 46% bij 3.200 mg en 65% bij 4.800 mg) een QT-verkorting van meer dan 20 msec bij Tmax in vergelijking met placebo (5 tot 10%).

verlagingen van het QT-interval onder 300 msec werden niet waargenomen in de formele QT-onderzoeken met doses tot 7.200 mg per dag. Bovendien was er geen signaal voor door drugs geïnduceerde plotselinge dood of ventriculaire aritmieën.

de mate van QT-verkorting geïnduceerd door rufinamide is zonder enig bekend klinisch risico. Familiaal kort QT-syndroom wordt geassocieerd met een verhoogd risico op plotselinge dood en ventriculaire aritmieën, in het bijzonder ventriculaire fibrillatie. Dergelijke voorvallen bij dit syndroom treden waarschijnlijk voornamelijk op wanneer het gecorrigeerde QT-interval onder 300 msec daalt. Niet-klinische gegevens wijzen er ook op dat Qt-verkorting geassocieerd is met ventriculaire fibrillatie.

patiënten met familiaal kort QT-syndroom mogen niet met rufinamide worden behandeld. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van rufinamide met andere geneesmiddelen die het QT-interval verkorten .

Multi-orgaan overgevoeligheid / Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)

Geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), ook bekend als multi-orgaan overgevoeligheid, is gemeld bij patiënten die anti-epileptica gebruiken, waaronder rufinamide. DRESS kan fataal of levensbedreigend zijn. DRESS meestal, maar niet uitsluitend, presenteert met koorts, huiduitslag en/of lymfadenopathie, in samenhang met andere orgaansysteem betrokkenheid, zoals hepatitis, nefritis, hematologische afwijkingen, myocarditis, of myositis, soms lijkt op een acute virale infectie. Eosinofilie is vaak aanwezig. Het is belangrijk op te merken dat vroege manifestaties van overgevoeligheid, zoals koorts of lymfadenopathie, aanwezig kunnen zijn, hoewel huiduitslag niet duidelijk is. Omdat deze aandoening variabel is in zijn expressie, kunnen andere orgaansystemen die hier niet worden vermeld, betrokken zijn.

alle gevallen van DRESS die werden geïdentificeerd in klinische onderzoeken met rufinamide traden op bij pediatrische patiënten jonger dan 12 jaar, traden op binnen 4 weken na aanvang van de behandeling en verdwenen of verbeterden na stopzetting van rufinamide. DRESS is ook gemeld bij volwassen en pediatrische patiënten die rufinamide gebruiken in de postmarketing setting.

Als DRESS wordt vermoed, moet de patiënt onmiddellijk worden geëvalueerd, moet rufinamide worden gestaakt en moet een alternatieve behandeling worden gestart.zoals met alle anti-epileptica, dient rufinamide geleidelijk te worden gestaakt om het risico van precipiterende aanvallen, exacerbatie van aanvallen of status epilepticus te minimaliseren. Als abrupt stoppen met het medicijn medisch noodzakelijk is, moet de overgang naar een andere AED onder strikt medisch toezicht plaatsvinden. In klinische onderzoeken werd stopzetting van rufinamide bereikt door de dosis elke 2 dagen met ongeveer 25% te verlagen.

Status Epilepticus

schattingen van de incidentie van tijdens de behandeling optredende status epilepticus bij patiënten behandeld met rufinamide zijn moeilijk omdat standaarddefinities niet werden gebruikt. In een gecontroleerd onderzoek naar het syndroom van Lennox-Gastaut hadden 3 van de 74 (4,1%) met rufinamide behandelde patiënten episodes die beschreven konden worden als status epilepticus bij de met rufinamidet behandelde patiënten, vergeleken met geen van de 64 patiënten bij de met placebo behandelde patiënten. In alle gecontroleerde onderzoeken met patiënten met verschillende epilepsie, 11 van de 1.240 (0.9%) met rufinamide behandelde patiënten hadden episodes die beschreven konden worden als status epilepticus in vergelijking met geen van de 635 patiënten in de met placebo behandelde patiënten.

leukopenie

Rufinamide vermindert het aantal witte bloedcellen. Leukopenie (aantal witte bloedcellen < 3X109 L) werd vaker waargenomen bij met rufinamide behandelde patiënten 43 van de 1.171 (3,7%) dan bij met placebo behandelde patiënten, 7 van de 579 (1,2%) in alle gecontroleerde onderzoeken.

informatie over Patiëntbegeleiding

adviseer de patiënt om de door de FDA goedgekeurde patiëntetikettering (patiëntinformatie en gebruiksaanwijzing) te lezen.

informatie over toediening

• patiënten adviseren rufinamide suspensie voor oraal gebruik met voedsel in te nemen .
• adviseer patiënten aan wie de suspensie voor oraal gebruik is voorgeschreven de fles vóór elke toediening krachtig te schudden en de adapter en de orale doseerspuit te gebruiken .suïcidaal denken en suïcidaal gedrag

suïcidaal denken en suïcidaal gedrag

informeer patiënten, hun verzorgers en families dat anti-epileptica het risico op suïcidaal denken en suïcidaal gedrag verhogen en moeten worden geadviseerd over de noodzaak alert te zijn op het ontstaan of verergeren van de tekenen en symptomen van depressie, ongebruikelijke veranderingen in stemming of gedrag, of het ontstaan van suïcidaal denken, gedrag of gedachten over zelfbeschadiging. Zorgwekkende gedragingen moeten onmiddellijk worden gemeld aan zorgverleners .

reacties op het centrale zenuwstelsel

informeer patiënten over de mogelijkheid van slaperigheid of duizeligheid en adviseer hen niet te rijden of machines te bedienen totdat zij voldoende ervaring hebben opgedaan met rufinamide suspensie voor oraal gebruik om te beoordelen of het een negatieve invloed heeft op hun mentale en/of motorische prestaties .

Multi-orgaan overgevoeligheidsreacties

adviseren patiënten hun arts te informeren als zij huiduitslag krijgen die gepaard gaat met koorts .

geneesmiddelinteracties

• vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd informeren dat het gelijktijdig gebruik van rufinamide orale suspensie met hormonale anticonceptiva deze anticonceptiemethode minder effectief kan maken. Adviseer patiënten om aanvullende niet-hormonale vormen van anticonceptie te gebruiken bij het gebruik van rufinamide suspensie voor oraal gebruik .
• informeer patiënten dat alcohol in combinatie met rufinamide orale suspensie additieve effecten op het centrale zenuwstelsel kan veroorzaken.

zwangerschap

adviseer patiënten hun arts te informeren als zij tijdens de behandeling zwanger worden of zwanger willen worden. Moedig patiënten aan om zich in te schrijven in het Noord-Amerikaanse anti-epileptic Drug Pregnancy Registry als ze zwanger worden. Om zich in te schrijven, kunnen patiënten bellen met het gratis nummer 1-888-233-2334 .

borstvoeding

adviseer patiënten hun arts te informeren als zij borstvoeding geven of van plan zijn borstvoeding te geven .

niet-klinische Toxicologie

carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid

carcinogenese

Rufinamide werd gedurende 2 jaar in het dieet gegeven aan muizen met 40, 120 en 400 mg/kg per dag en aan ratten met 20, 60 en 200 mg / kg per dag. De doses bij muizen werden geassocieerd met plasma-AUCs 0,1 tot 1 maal de humane plasma-AUC bij de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD, 3.200 mg/dag). Verhoogde incidentie van tumoren (benigne bottumoren (osteomen) en/of hepatocellulaire adenomen en carcinomen) werd waargenomen bij muizen bij alle doses. Bij ratten werd een verhoogde incidentie van folliculaire adenomen van de schildklier waargenomen, behalve bij de lage dosis; de lage dosis is < 0,1 maal de MRHD op basis van mg/m2.

mutagenese

Rufinamide was niet mutageen in de in vitro bacterial reverse mutation (Ames) assay of de in vitro zoogdiercelpuntmutatie assay. Rufinamide was niet clastogeen in de in vitro chromosomale aberratietest voor zoogdiercellen of de in vivo micronucleustest voor beenmerg van ratten.

verminderde vruchtbaarheid

orale toediening van rufinamide (doses van 20, 60, 200 en 600 mg/kg per dag) aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan de paring en tijdens de paring, en voortgezet bij vrouwtjes tot dag 6 van de dracht resulteerde in verminderde vruchtbaarheid (verminderde conceptie en parings-en vruchtbaarheidsindices; verminderde aantallen corpora lutea, implantaties en levende embryo ‘ s; toegenomen pre-implantatieverlies; verminderde spermatelling en motiliteit) bij alle geteste doses. Daarom werd geen dosis zonder effect vastgesteld. De laagst geteste dosis ging gepaard met een plasma-AUC ≈ 0,2 maal de humane plasma-AUC bij de MRHD.

gebruik bij specifieke populaties

zwangerschap

zwangerschap categorie C

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen. Rufinamide mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt. Rufinamide veroorzaakte ontwikkelingstoxiciteit bij orale toediening aan drachtige dieren in klinisch relevante doses.

Rufinamide werd oraal toegediend aan ratten in doses van 20, 100 en 300 mg/kg per dag en aan konijnen in doses van 30, 200 en 1.000 mg/kg/dag tijdens de periode van organogenese (implantatie tot sluiting van het harde gehemelte); de hoge doses worden geassocieerd met plasma-AUC ≈2 keer de humane plasma-AUC bij de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD, 3.200 mg per dag). Verlaagd foetaal gewicht en verhoogde incidenties van foetale skeletafwijkingen werden waargenomen bij ratten bij doses geassocieerd met maternale toxiciteit. Bij konijnen traden embryofoetale sterfte, verminderd foetaal lichaamsgewicht en verhoogde incidenties van foetale viscerale en skeletafwijkingen op, behalve bij de lage dosis. De hoogste dosis die bij konijnen werd getest, werd in verband gebracht met abortus. De geen-effectdoses voor bijwerkingen op de embryo-foetale ontwikkeling van ratten en konijnen (respectievelijk 20 en 30 mg/kg per dag) werden geassocieerd met plasma-AUC ‘ s ≈ 0,2 keer die bij mensen bij de MRHD.

in een pre – en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten (dosering van implantatie tot spenen) uitgevoerd met orale doses van 5, 30 en 150 mg / kg per dag (geassocieerd met plasma-AUC ‘ s tot ≈1,5 maal die bij mensen bij de MRHD), werden verminderde groei en overleving van nakomelingen waargenomen bij alle geteste doses. Er werd geen dosis zonder effect vastgesteld voor bijwerkingen op de pre-en postnatale ontwikkeling. De laagst geteste dosis werd geassocieerd met plasma AUC < 0,1 maal die bij mensen bij de MRHD.

Zwangerschapsregister

om informatie te verstrekken over de effecten van blootstelling in utero aan rufinamide, wordt artsen geadviseerd zwangere patiënten die rufinamide gebruiken aan te bevelen zich in te schrijven in het Noord-Amerikaanse register voor zwangerschap met anti-epileptica. Dit kan worden gedaan door te bellen naar het gratis nummer 1-888-233-2334, en moet worden gedaan door de patiënten zelf. Informatie over het register is ook te vinden op de website http://www.aedpregnancyregistry.org/.

moeders die borstvoeding geven

Rufinamide wordt waarschijnlijk uitgescheiden in de moedermelk. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen van rufinamide bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat het geneesmiddel moet worden gestaakt, rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de moeder.

gebruik bij kinderen

veiligheid en werkzaamheid zijn vastgesteld bij pediatrische patiënten van 1 tot 17 jaar. De werkzaamheid van rufinamide bij pediatrische patiënten van 4 jaar en ouder was gebaseerd op een adequate en goed gecontroleerde studie met rufinamide, die zowel volwassenen als pediatrische patiënten van 4 jaar en ouder met het syndroom van Lennox Gastaut omvatte. De werkzaamheid bij patiënten van 1 tot 4 jaar was gebaseerd op een overbruggend farmacokinetisch en veiligheidsonderzoek . De farmacokinetiek van rufinamide bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 1 tot jonger dan 4 jaar is vergelijkbaar met die bij kinderen ouder dan 4 jaar en volwassenen .

veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten jonger dan 1 jaar zijn niet vastgesteld.

geriatrisch gebruik

klinische studies met rufinamide omvatten niet voldoende aantallen proefpersonen van 65 jaar en ouder om te bepalen of ze anders reageren dan jongere proefpersonen. In het algemeen dient de dosiskeuze voor een oudere patiënt voorzichtig te zijn, gewoonlijk beginnend bij de lage kant van het doseringsbereik, hetgeen de hogere frequentie van een verminderde lever -, nier-of hartfunctie en van bijkomende ziekten of andere medicamenteuze therapie weerspiegelt.

De farmacokinetiek van rufinamide bij ouderen is vergelijkbaar met die bij jonge proefpersonen .

nierinsufficiëntie

De farmacokinetiek van Rufinamide bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 mL/min) was vergelijkbaar met die van gezonde proefpersonen. Bij patiënten die dialyse ondergaan, dient dosisaanpassing te worden overwogen .

leverfunctiestoornis

gebruik van rufinamide bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score 10 tot 15) wordt niet aanbevolen. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met een lichte (Child-Pugh-score 5 tot 6) tot matige (Child-Pugh-score 7 tot 9) leverfunctiestoornis.