medisch toezicht

Sanimmun mag alleen worden voorgeschreven door artsen met ervaring in immunosuppressieve therapie en kan een adequate follow-up bieden, inclusief regelmatig volledig lichamelijk onderzoek, meting van de bloeddruk en controle van laboratoriumveiligheidsparameters. Transplantatiepatiënten die dit geneesmiddel krijgen, moeten worden behandeld in faciliteiten met voldoende laboratorium-en ondersteunende medische middelen. De arts die verantwoordelijk is voor de onderhoudstherapie dient volledige informatie te ontvangen voor de follow-up van de patiënt.

lymfomen en andere maligniteiten

net als andere immunosuppressiva verhoogt ciclosporine het risico op het ontwikkelen van lymfomen en andere maligniteiten, met name die van de huid. Het verhoogde risico lijkt eerder gerelateerd te zijn aan de mate en duur van immunosuppressie dan aan het gebruik van specifieke middelen.

een behandelingsschema dat meerdere immunosuppressiva bevat (waaronder ciclosporine) dient daarom met voorzichtigheid te worden gebruikt omdat dit kan leiden tot lymfoproliferatieve aandoeningen en solide orgaantumoren, sommige met gemelde fatale afloop.

met het oog op het mogelijke risico op huidmaligniteit, dienen patiënten die behandeld worden met Sandimmun, in het bijzonder patiënten die behandeld worden voor psoriasis of atopische dermatitis, gewaarschuwd te worden om overmatige onbeschermde blootstelling aan de zon te vermijden en dienen zij niet gelijktijdig ultraviolet B-bestraling of PUVA-fotochemotherapie te krijgen.

infecties

net als andere immunosuppressiva maakt ciclosporine patiënten vatbaar voor de ontwikkeling van een verscheidenheid aan bacteriële, schimmel -, parasitaire en virale infecties, vaak met opportunistische pathogenen. Activering van latente polyomavirusinfecties die kunnen leiden tot polyomavirus-geassocieerde nefropathie (PVAN), met name tot BK-virus-nefropathie (BKVN), of tot JC-virus-geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), is waargenomen bij patiënten die ciclosporine kregen. Deze aandoeningen zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en dienen in overweging te worden genomen bij de differentiële diagnose bij immunosuppressieve patiënten met een verslechterende nierfunctie of neurologische symptomen. Ernstige en / of fatale gevolgen zijn gemeld. Effectieve preventieve en therapeutische strategieën dienen te worden toegepast, in het bijzonder bij patiënten die een meervoudige langdurige immunosuppressieve therapie ondergaan.

niertoxiciteit

een frequente en potentieel ernstige complicatie, een toename in serumcreatinine en ureum, kan optreden tijdens de behandeling met Sandimun. Deze functionele veranderingen zijn dosisafhankelijk en zijn aanvankelijk reversibel en reageren gewoonlijk op dosisverlaging. Tijdens langdurige behandeling kunnen sommige patiënten structurele veranderingen in de nier ontwikkelen (bijv. interstitiële fibrose) die bij niertransplantatiepatiënten moeten worden onderscheiden van veranderingen als gevolg van chronische afstoting. Frequente controle van de nierfunctie is daarom vereist volgens de lokale richtlijnen voor de betreffende indicatie (zie rubrieken 4.2 en 4.8).

hepatotoxiciteit

Sandimun kan ook dosisafhankelijke, reversibele verhogingen van serumbilirubine en van leverenzymen veroorzaken (zie rubriek 4.8). Er zijn gevraagd en spontane meldingen van hepatotoxiciteit en leverbeschadiging, waaronder cholestase, geelzucht, hepatitis en leverfalen bij patiënten behandeld met ciclosporine. De meeste meldingen omvatten patiënten met significante comorbiditeiten, onderliggende aandoeningen en andere verstorende factoren, waaronder infectieuze complicaties en co-medicatie met hepatotoxisch potentieel. In sommige gevallen, voornamelijk bij transplantatiepatiënten, zijn fatale uitkomsten gemeld (zie rubriek 4.8). Nauwkeurige controle van de parameters die de leverfunctie bepalen is vereist en abnormale waarden kunnen een dosisverlaging noodzakelijk maken (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

oudere populatie (65 jaar en ouder)

bij oudere patiënten dient de nierfunctie met bijzondere zorg te worden gecontroleerd.

controle van ciclosporinespiegels (zie rubriek 4.2)

wanneer Sandimun wordt gebruikt bij transplantatiepatiënten, is routinematige controle van ciclosporinebloedspiegels een belangrijke veiligheidsmaatregel. Voor het controleren van ciclosporineniveaus in volbloed, heeft een specifiek monoklonaal antilichaam (meting van ouderverbinding) de voorkeur; een methode van hoge-prestatie vloeibare chromatografie (HPLC), die ook de ouderverbinding meet, kan eveneens worden gebruikt. Als plasma of serum wordt gebruikt, moet een standaard scheidingsprotocol (tijd en temperatuur) worden gevolgd. Voor de initiële controle van levertransplantatiepatiënten dient ofwel het specifieke monoklonale antilichaam te worden gebruikt, ofwel dienen parallelle metingen te worden uitgevoerd waarbij zowel het specifieke monoklonale antilichaam als het niet-specifieke monoklonale antilichaam worden gebruikt, om te zorgen voor een dosering die een adequate immunosuppressie biedt.

bij niet-transplantatiepatiënten wordt incidenteel controle van de ciclosporinespiegels in het bloed aanbevolen, bijv. wanneer Sandimun gelijktijdig wordt toegediend met stoffen die de farmacokinetiek van ciclosporine kunnen beïnvloeden, of in het geval van een ongebruikelijke klinische respons (bijv. gebrek aan werkzaamheid of verhoogde geneesmiddelintolerantie, zoals nierdisfunctie).

men moet niet vergeten dat de ciclosporineconcentratie in bloed, plasma of serum slechts een van de vele factoren is die bijdragen aan de klinische status van de patiënt. De resultaten dienen daarom alleen als leidraad voor de dosering in relatie tot andere klinische en laboratoriumparameters.

hypertensie

regelmatige controle van de bloeddruk is vereist tijdens de behandeling met Sandimun. Als zich hypertensie ontwikkelt, moet een geschikte antihypertensieve behandeling worden ingesteld. De voorkeur dient te worden gegeven aan een antihypertensivum dat de farmacokinetiek van ciclosporine niet beïnvloedt, bijv. isradipine (zie rubriek 4.5).

verhoogde bloedlipiden

Aangezien is gemeld dat Sandimmun een reversibele lichte toename van bloedlipiden veroorzaakt, is het raadzaam om lipidenbepalingen uit te voeren vóór en na de eerste maand van de behandeling. Indien verhoogde lipiden worden gevonden, moet een beperking van het vet in de voeding en, indien van toepassing, een dosisverlaging worden overwogen.

hyperkaliëmie

ciclosporine verhoogt het risico op hyperkaliëmie, vooral bij patiënten met nierdisfunctie. Voorzichtigheid is ook geboden wanneer ciclosporine gelijktijdig wordt toegediend met kaliumsparende geneesmiddelen (bijv. kaliumsparende diuretica, angiotensin converting enzyme (ACE)-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten) of kaliumbevattende geneesmiddelen en bij patiënten op een kaliumrijk dieet. Controle van de kaliumspiegels in deze situaties is aan te raden.

hypomagnesiëmie

ciclosporine verbetert de klaring van magnesium. Dit kan leiden tot symptomatische hypomagnesiëmie, vooral in de peri-transplantatieperiode. Controle van de serummagnesiumspiegels wordt daarom aanbevolen tijdens de peri-transplantatieperiode, in het bijzonder bij aanwezigheid van neurologische symptomen/tekenen. Indien dit noodzakelijk wordt geacht, dient magnesiumsuppletie te worden gegeven.

hyperurikemie

voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met hyperurikemie.

levend verzwakte vaccins

tijdens de behandeling met ciclosporine kan vaccinatie minder effectief zijn. Het gebruik van levende verzwakte vaccins dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).

interacties

voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van ciclosporine met geneesmiddelen die de plasmaconcentraties van ciclosporine aanzienlijk verhogen of verlagen, door remming of inductie van CYP3A4 en / of P-glycoproteïne (zie rubriek 4.5).

niertoxiciteit dient te worden gecontroleerd wanneer wordt begonnen met het gebruik van ciclosporine samen met werkzame stoffen die de ciclosporinespiegels verhogen of met stoffen die nefrotoxische synergie vertonen (zie rubriek 4.5).

gelijktijdig gebruik van ciclosporine en tacrolimus dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).

ciclosporine is een remmer van CYP3A4, het multidrug efflux transporter P-glycoproteïne en organic anion transporter proteins (oatp) en kan de plasmaspiegels verhogen van co-medicatie die substraten zijn van dit enzym en/of transporter. Voorzichtigheid is geboden wanneer ciclosporine gelijktijdig met dergelijke geneesmiddelen wordt toegediend of gelijktijdig gebruik dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5). Ciclosporine verhoogt de blootstelling aan HMG-CoA-reductaseremmers (statines). Bij gelijktijdige toediening met ciclosporine dient de dosering van de statines te worden verlaagd en dient gelijktijdig gebruik van bepaalde statines te worden vermeden volgens hun etiketaanbevelingen. De behandeling met statines moet tijdelijk worden onderbroken of gestaakt bij patiënten met tekenen en symptomen van myopathie of bij patiënten met risicofactoren die predisponeren voor ernstige nierbeschadiging, waaronder nierfalen, secundair aan rabdomyolyse (zie rubriek 4.5).

na gelijktijdige toediening van ciclosporine en lercanidipine was de AUC van lercanidipine verdrievoudigd en de AUC van ciclosporine met 21% verhoogd. Daarom dient de gelijktijdige combinatie van ciclosporine en lercanidipine te worden vermeden. Toediening van ciclosporine 3 uur na lercanidipine gaf geen verandering van de AUC van lercanidipine, maar de AUC van ciclosporine was verhoogd met 27%. Deze combinatie dient daarom met voorzichtigheid te worden gegeven met een interval van ten minste 3 uur.

speciale hulpstoffen: Ethanol

Sandimmun bevat ongeveer 12% vol. alcohol. Een dosis van 500 mg Sandimmun bevat 500 mg ethanol, wat overeenkomt met bijna 15 ml bier of 5 ml wijn. Dit kan schadelijk zijn bij alcoholische patiënten en hiermee moet rekening worden gehouden bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, bij patiënten met leverziekte of epilepsie, of als de patiënten een kind zijn.

speciale hulpstoffen: Sorbitol

patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van fructose-intolerantie dienen geen Sandimmun capsules te gebruiken vanwege de aanwezigheid van sorbitol.

aanvullende voorzorgsmaatregelen bij indicaties zonder transplantatie

patiënten met nierinsufficiëntie (met uitzondering van patiënten met nefrotisch syndroom met een toelaatbare mate van nierfunctiestoornis), ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde infecties of enige vorm van maligniteit mogen geen ciclosporine krijgen.

vóór aanvang van de behandeling dient een betrouwbare baseline-beoordeling van de nierfunctie te worden vastgesteld door middel van ten minste twee eGFR-metingen. De nierfunctie moet tijdens de behandeling regelmatig worden beoordeeld om dosisaanpassing mogelijk te maken (zie rubriek 4.2).

aanvullende voorzorgsmaatregelen bij endogene uveïtis

Sandimun dienen met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met het neurologisch syndroom van Behcet. De neurologische status van deze patiënten moet zorgvuldig worden gecontroleerd.

Er is slechts beperkte ervaring met het gebruik van Sandimun bij kinderen met endogene uveïtis.

aanvullende voorzorgsmaatregelen bij nefrotisch syndroom

patiënten met een abnormale uitgangswaarde van de nierfunctie moeten in eerste instantie worden behandeld met 2,5 mg/kg/dag en moeten zeer zorgvuldig worden gecontroleerd.

bij sommige patiënten kan het moeilijk zijn om door Sandimmun geïnduceerde nierdisfunctie te detecteren vanwege veranderingen in de nierfunctie die verband houden met het nefrotisch syndroom zelf. Dit verklaart waarom, in zeldzame gevallen, met Sandimmun geassocieerde structurele nierveranderingen zijn waargenomen zonder verhogingen van serumcreatinine. Nierbiopsie dient te worden overwogen bij patiënten met steroïdafhankelijke nefropathie met minimale verandering, bij wie de behandeling met Sandimun langer dan 1 jaar wordt voortgezet.

bij patiënten met nefrotisch syndroom die behandeld werden met immunosuppressiva (waaronder ciclosporine), is het optreden van maligniteiten (waaronder Hodgkinlymfoom) af en toe gemeld.

aanvullende voorzorgsmaatregelen bij reumatoïde artritis

na 6 maanden behandeling moet de nierfunctie elke 4 tot 8 weken worden beoordeeld, afhankelijk van de stabiliteit van de ziekte, de co – medicatie en bijkomende ziekten. Frequentere controles zijn noodzakelijk wanneer de dosis Sandimmun wordt verhoogd, of wanneer een gelijktijdige behandeling met een NSAID wordt gestart of de dosering wordt verhoogd. Staken van de behandeling met Sandimmun kan ook noodzakelijk zijn als de hypertensie die zich tijdens de behandeling ontwikkelt, niet onder controle kan worden gehouden met een geschikte therapie.

net als bij andere langdurige immunosuppressieve behandelingen moet een verhoogd risico op lymfoproliferatieve aandoeningen in gedachten worden gehouden. Speciale voorzichtigheid is geboden als Sandimmun wordt gebruikt in combinatie met methotrexaat vanwege nefrotoxische synergie.

aanvullende voorzorgsmaatregelen bij psoriasis

stopzetting van de behandeling met Sandimun wordt aanbevolen als de hypertensie die zich tijdens de behandeling ontwikkelt niet onder controle kan worden gehouden met een geschikte therapie.

oudere patiënten dienen alleen te worden behandeld bij invaliderende psoriasis en de nierfunctie dient met bijzondere zorg te worden gecontroleerd.

Er is slechts beperkte ervaring met het gebruik van Sandimmun bij kinderen met psoriasis.

bij patiënten met psoriatica die ciclosporine gebruiken, is, net als bij patiënten met conventionele immunosuppressieve therapie, de ontwikkeling van maligniteiten (in het bijzonder van de huid) gemeld. Huidlaesies die niet typisch zijn voor psoriasis, maar waarvan wordt vermoed dat ze maligne of pre-maligne zijn, moeten biopsie ondergaan voordat de behandeling met Sandimun wordt gestart. Patiënten met maligne of pre-maligne veranderingen van de huid mogen alleen met Sandimmun worden behandeld na een geschikte behandeling van dergelijke laesies en als er geen andere optie voor succesvolle behandeling bestaat.

bij een paar psoriatische patiënten behandeld met Sandimmun zijn lymfoproliferatieve aandoeningen opgetreden. Deze reageerden op onmiddellijke stopzetting.

patiënten die Sandimmun krijgen, mogen niet gelijktijdig ultraviolet B-bestraling of PUVA-fotochemotherapie krijgen.

aanvullende voorzorgsmaatregelen bij atopische dermatitis

staken van de behandeling met Sandimmun wordt aanbevolen als de hypertensie die zich tijdens de behandeling ontwikkelt, niet onder controle kan worden gehouden met een geschikte therapie.

ervaring met Sandimmun bij kinderen met atopische dermatitis is beperkt.

oudere patiënten dienen alleen te worden behandeld in de aanwezigheid van invaliderende atopische dermatitis en de nierfunctie dient met bijzondere zorg te worden gecontroleerd.

benigne lymfadenopathie wordt vaak geassocieerd met opflakkeringen bij atopische dermatitis en verdwijnt steevast spontaan of met een algemene verbetering van de ziekte.

lymfadenopathie waargenomen bij behandeling met ciclosporine dient regelmatig gecontroleerd te worden.

lymfadenopathie die aanhoudt ondanks verbetering van de ziekteactiviteit, moet als voorzorgsmaatregel door biopsie worden onderzocht om de afwezigheid van lymfoom te verzekeren.

actieve herpes simplex-infecties dienen te verdwijnen voordat de behandeling met Sandimmun wordt gestart, maar zijn niet noodzakelijk een reden om de behandeling stop te zetten als ze tijdens de behandeling optreden, tenzij de infectie ernstig is.

huidinfecties met Staphylococcus aureus zijn geen absolute contra-indicatie voor de behandeling met Sandimmun, maar dienen onder controle te worden gehouden met geschikte antibacteriële middelen. Orale erytromycine, waarvan bekend is dat het mogelijk is de ciclosporineconcentratie in het bloed te verhogen (zie rubriek 4.5), moet worden vermeden. Als er geen alternatief is, wordt aanbevolen om de bloedspiegels van ciclosporine, de nierfunctie en de bijwerkingen van ciclosporine nauwlettend te controleren.

patiënten die Sandimmun krijgen, mogen niet gelijktijdig ultraviolet B-bestraling of PUVA-fotochemotherapie krijgen.

pediatrisch gebruik bij niet-transplantatieindicaties

behalve voor de behandeling van nefrotisch syndroom is er geen voldoende ervaring beschikbaar met Sandimmun. Het gebruik bij kinderen jonger dan 16 jaar voor andere indicaties dan nefrotisch syndroom zonder transplantatie kan niet worden aanbevolen.