sikkelcelziekte (SCD) is een wereldwijde volksgezondheidsstoornis die miljoenen mensen over de hele wereld treft. Het is een monogene aandoening veroorzaakt door een A-to-t punt mutatie in het gene-globine gen dat abnormale hemoglobine S (Hb S) produceert, die polymeriseert in de gedeoxygeneerde staat, wat resulteert in fysieke vervorming of sikkelen van erytrocyten. Sikkel erytrocyten bevorderen vaso-occlusie en hemolyse, die twee belangrijke cellulaire kenmerken van de ziekte zijn. De snelle vooruitgang in het begrijpen van de moleculaire genetica van SCD in het begin van de 20ste eeuw is niet geëvenaard door vergelijkbare vooruitgang naar het begrijpen van zijn klinische complicaties, en het ontwikkelen van efficiënte therapie. Hedendaagse herevaluatie van SCD als het product van veelvoudige geninteractie belooft om de historische beperkingen van het enig-gen ziekteparadigma te overwinnen dat onvermijdelijk vertaling van onderzoeksontdekkingen in klinisch voordeel heeft belemmerd.twee belangrijke artikelen in de late jaren 1940 van de Nobelprijswinnaars Linus Pauling en Janet Watson verschaften de moleculaire bases voor SCD en een rationele strategie om de ziekte te behandelen. De publicatie van Pauling et al., Sikkelcelanemie, een moleculaire ziekte, in de natuur in 1949 vastgesteld SCD als de eerste moleculaire menselijke ziekte, en het vestigde de erfenis patroon van de aandoening en van monogene ziekten in het algemeen. Bovendien, dat baanbrekende werk legde de basis voor de explosie van kennis in de menselijke moleculaire genetica decennia later die geboorte gaf aan een nieuwe discipline genaamd gentherapie. De publicatie van Watson The Significance of the Paucity of sikkelcellen in Negro Infants leverde het concept op dat foetale hemoglobine (HB F) de klinische presentatie van SCD voor het eerst verbetert in 1948, wat een van de meest intens bestudeerde gebieden van SCD-onderzoek inluidde. de vooruitgang op het gebied van genetica, cellulaire en moleculaire mechanismen, en de behandeling van SCD in de twee decennia na de baanbrekende werken van Pauling en Watson werden voornamelijk gedreven door studies over de erytrocyt, waarbij polymerisatie van Hb S en antisickling hemoglobine varianten, reologie en rode celmembraan betrokken waren. Een hoogtepunt onder deze studies was het baanbrekende werk van Kan en Dozy gepubliceerd in het artikel DNA sequentie grenzend aan de menselijke Beta-globine structurele Gen: relatie tot sikkel mutatie. Die studie beschreef de aanwezigheid van single-nucleotide polymorfismen in het menselijke genoom voor de eerste keer, en het initieerde een nieuwe weg van onderzoek die tot de ontdekking van de multicentrische oorsprong van de sikkelmutatie leidde, en het legde de basis voor genetische associatiestudies in SCD, die momenteel een belangrijke focus van verscheidene onderzoeken zijn.

het SCD-onderzoek breidde zich in de jaren tachtig uit tot vasculaire biologie, met name endotheel, coagulatie en ontsteking. Twintig jaar later, is het meest overtuigende bewijs dat deze factoren een kritieke rol in de pathogenese van SCD spelen de demonstratie dat tumornecrosefactor veroorzaakte adhesie van leukocyten aan het vasculair endotheel de aanvankelijke cellulaire gebeurtenissen van vaso-occlusie in een muismodel van SCD verstrekt. Paradigma-verschuivende inzichten in de mechanismen van globine genuitdrukking speerpunt door de ontdekking van de locus controle Regio (LCR) door twee groepen in de jaren 1990 luidde een nieuw tijdperk in SCD onderzoek. Ten eerste hielpen deze inzichten om ontwikkelings gereguleerde en klinisch relevante transgene muismodellen van SCD tot stand te brengen. Ten tweede, stonden zij de ontwikkeling van efficiënte vectoren van DNA voor gentherapie van SCD toe die blijven verbeteren aangezien de nieuwe elementen van de systemen van de genlevering beschikbaar worden en in nieuwere generatievectoren worden opgenomen.

het huidige speciale nummer van bloedarmoede bevat originele onderzoeksartikelen over de vooruitgang die is geboekt in de richting van HB F-inductie met behulp van nieuwe farmacologische middelen en kunstmatige zinkvinger transcriptiefactoren, en een web-based tool om de therapietrouw met hydroxyurea te evalueren. De laatste tool vertegenwoordigt inspanningen om nieuwe technologie te integreren om de klinische zorg van personen met SCD te verbeteren. In dit nummer is ook het eerste rapport opgenomen van een Congolese groep van de associatie van HB F-niveaus met klinische ernst in deze populatie. Verschillende artikelen rapporteren veranderingen in de redoxomgeving en linken dit fenomeen aan verminderde hematopoëtische voorloperfunctie en stamcelfunctie verbeterd door behandeling met n-acetyl cysteïne in transgene SCD muizen, verminderde migratie van endotheliale voorlopercellen afgeleid van kinderen die SCD hebben, en ten slotte een associatie van oxidatieve stress markers met een atherogene index bij volwassenen met sikkel nefropathie. Wat bekend is over de schadelijke effecten van sikkelen op het urogenitale kanaal en de rol van cyclische nucleotide signalering wordt herzien. Tot slot rapporteren artikelen twee endotheliale dysfunctie waaronder verhoogde activiteit van de elastase cathepsine K, en leeftijdsafhankelijke toename, in vasculaire permeabiliteit, die culmineert in longoedeem bij SCD muizen van middelbare leeftijd.

De grote verscheidenheid aan experimentele studies in dit speciale nummer vertegenwoordigt potentieel nieuwe therapeutische instrumenten, variërend van nieuwe benaderingen voor HB F inductie, verbeterde stamcelfunctie en een biomarker om het risico op SCD nefropathie te voorspellen. Bovendien kunnen de bevindingen van endotheliale dysfunctie via upregulated cathepsine activiteit een nieuw farmacologisch doel vormen om versnelde arteriële ziekte te blokkeren die is waargenomen bij kinderen met SCD. De rapporten in dit nummer zullen onderzoeksinspanningen helpen om de kloof te dichten tussen het begrijpen van SCD genetica en het ontwikkelen van effectieve nieuwe klinische zorgbenaderingen en therapeutische opties.

Betty S. Pace
Solomon F. Ofori-Acquah
Kenneth R. Peterson