till redaktören:

Orenitram (oral treprostinil, en prostacyklinanalog) godkändes av US Food and Drug Administration (FDA) 2013 för att förbättra träningskapaciteten hos patienter med Världshälsoorganisationen Grupp 1 pulmonell arteriell hypertension (PAH), och den blev tillgänglig på marknaden i juni 2014. Den pivotala studien som låg till grund för FDA-godkännandet var den placebokontrollerade, randomiserade kliniska studien som använde Orenitram som monoterapi i PAH (1). Denna randomiserade kliniska studie, Oral Treprostinil som monoterapi för behandling av PAH (FREEDOM-M), visade en statistiskt signifikant förbättring vid 12 veckor i placebokorrigerad 6-minuters gångtestavstånd på 23 m, vilket är vad många i fältet känner är under en kliniskt relevant avståndsändring (2). FDA-godkännandet föreslog också överraskande användningen av Orenitram som ersättning för redan infunderade eller inhalerade prostanoidanaloga terapier, samtidigt som man erkänner att detta förslag är ogrundat. De självkontrollerade ”övergångsstudierna” pågår nu och har ännu inte rapporterats.

den exakta undergruppen av patienter med PAH som skulle dra nytta av användningen av Orenitram är oklart vid denna tidpunkt. Två andra randomiserade kliniska studier har inte visat någon fördel med Orenitram i kombination med andra PAH-specifika vasodilatatorer (3, 4) (Tabell 1). Även om head-to-head-försök inte har gjorts och sannolikt inte kommer att göras, stöder de nuvarande bevisen enligt min mening inte användningen av Orenitram som ersättning för, ett alternativ till eller ett tillägg till någon av de för närvarande tillgängliga PAH-vasodilatatorerna. Detta är särskilt relevant, eftersom jag anekdotiskt har observerat att detta läkemedel marknadsförs i områden och anläggningar där infunderade prostanoidterapier inte är tillgängliga, och därmed är säkerhetsnätet för effektiva back-up-terapier (i händelse av nödsituationer som kräver ingenting-för-mun-status som trauma eller akut cholecystit) inte tillgängligt.

dessutom ställer godkännande av Orenitram frågor om kriterierna för läkemedelsgodkännande av FDA för PAH specifikt och för andra föräldralösa sjukdomar i allmänhet. Efter att ha avvisats två gånger av FDA godkändes Orenitram därefter baserat på vad jag ser som underväldigande bevis (Tabell 1).

Även om man använder Orenitram hos en patient som medicinskt kvalificerar sig för prostanoidanaloger, men av någon anledning absolut inte kan ta emot infunderade (eller inhalerade) terapier, och som hade maximerats på de andra orala terapierna (dvs endotelinreceptorantagonister och antingen fosfo-diesteras-5-hämmare eller guanylatcyklas stimulatorer), kan det vara meningsfullt, dra nytta av sådan användning är teoretisk och utan hårda bevis för att stödja den.

ett argument för användning av Orenitram är att det kan vara effektivt hos patienter som har tillgång till lägre doser och därmed har större chans att tolerera läkemedlet och uppnå högre och förmodligen effektivare doser, vilket föreslås av FREEDOM-C (3). Jag skulle dock varna för subgruppsanalys (5) och resultaten av FREEDOM-C2 motverkar detta argument (4) (Tabell 1), eftersom tillgängligheten av de lägre Orenitram-startdoserna faktiskt inte förändrade de neutrala resultaten av studien.

andra motargument som också kan förklara resultaten från FREEDOM-studierna inkluderar att de totala doserna som uppnåddes i studierna inte var tillräckligt höga och att lunghypertonicentra inte fick tillräcklig erfarenhet av de komplexa upptitreringsregimerna förrän senare, eftersom studierna pågick (inklusive dosering efter marknadsföring tre gånger om dagen). Enligt min mening faller dessa påståenden, även om de är giltiga, i kategorin hypotesgenerering, snarare än i kategorin hårda bevis.de potentiella riskerna med Orenitramanvändning inkluderar potentiellt missbruk för att ersätta andra PAH-läkemedel med dokumenterad effekt, falsk försäkran som leder till försening i hänvisning till Centra som har erfarenhet av infunderad prostanoidsanvändning, ekonomisk kostnad för samhället, min anekdotiska observation av att undervärdera farorna med att avbryta och/eller plötsligt återuppta Orenitram vid de ursprungliga doserna, den potentiella användningen av leverantörer och centra som inte har tillgång till infunderade prostanoider som back-up i orphan sjukdomar. Detta sammanfattade (verkliga) risk-och (overifierade) nytta förhållande av Orenitram användning i PAH gäller.

enligt min mening står Orenitram på samma sätt som där Nesiritid var för ett decennium sedan (6), utan att uppfylla de minimala effektivitetskraven, samtidigt som det potentiellt berövar patienter med PAH från andra väletablerade, effektiva terapier. Lunghypertonisamhället hoppas att Orenitram har ett annat öde än Nesiritid, i väntan på mer kliniska prövningsdata. Att ha en effektiv, väl tolererad oral prostanoid analog terapi har varit en dröm för pulmonell hypertoni samhället. Tyvärr är vi enligt min mening inte där ännu.