1.1 Allmän information

vad är metadon?
effekter av metadon
farmakokinetik
abstinenssyndrom
läkemedelsinteraktioner
säkerhet
formuleringar

vad är metadon?

metadon är en potent syntetisk opioidagonist som absorberas väl oralt och har en lång, men varierande plasmahalveringstid. Effekterna av metadon liknar kvalitativt morfin och andra opioider.
de flesta som har använt heroin kommer att uppleva få biverkningar från metadon. En gång på en stabil dos utvecklas tolerans tills kognitiva färdigheter och uppmärksamhet inte försämras. Symtom på förstoppning, sexuell dysfunktion och ibland ökad svettning kan fortsätta att vara oroande under MMT.metadon är fettlösligt och binder till en rad kroppsvävnader inklusive lungor, njurar, lever och mjälte så att koncentrationen av metadon i dessa organ är mycket högre än i blod. Det sker då en ganska långsam överföring av metadon mellan dessa butiker och blodet. På grund av dess goda orala biotillgänglighet och långa halveringstid tas metadon i en oral daglig dos.metadon bryts huvudsakligen ned i levern via enzymsystemet cytokrom P450. Cirka 10% av metadon som administreras oralt elimineras oförändrat. Resten metaboliseras och de (huvudsakligen inaktiva) metaboliterna elimineras i urin och avföring. Metadon utsöndras också i svett och saliv.

effekter av metadon

åtgärder

• analgesi
• sedering
• andningsdepression
• eufori (oral metadon orsakar mindre eufori än intravenös heroin)

överst på sidan

andra åtgärder

• minskat blodtryck
• förträngning av eleverna
• mag-tarmkanalen åtgärder
  • minskad gastrisk tömning
  • minskad motilitet
  • förhöjd pylorisk sfinkterton
  • förhöjd ton av sfinkter av Oddi kan resultera i gallkramp
• hudåtgärder
  • histaminfrisättning
• endokrina åtgärder inklusive
  • reducerat follikelstimulerande hormon
  • reducerat luteiniserande hormon
  • förhöjt prolaktin
  • reducerat Adreno-Kortikotrofiskt hormon
  • reducerat testosteron (endokrin funktion kan återgå till det normala efter 2-10 månader på metadon)
  • förhöjt antidiuretiskt hormon
• hostdämpande medel

biverkningar

• sömnstörningar
• illamående och kräkningar
• förstoppning
• torr mun
• ökad svettning
• vasodilation och klåda
• menstruationsrubbningar hos kvinnor
• gynekomasti hos män
• sexuell dysfunktion inklusive impotens hos män
• vätskeretention och viktökning

farmakokinetik

det finns stor individuell variation i farmakokinetiken för metadon men i allmänhet stiger blodnivåerna i cirka 3-4 timmar efter intag av oral metadon och börjar sedan falla. Uppkomsten av effekter uppträder ungefär 30 minuter efter intag. Den uppenbara halveringstiden för en enda första dos är 12-18 timmar med ett medelvärde på 15 timmar. Med pågående dosering förlängs halveringstiden för metadon till mellan 13 och 47 timmar med ett medelvärde på 24 timmar. Denna förlängda halveringstid bidrar till det faktum att metadonblodnivåerna fortsätter att stiga under den första veckan av daglig dosering och sjunker relativt långsamt mellan doserna. metadon når steady state i kroppen (där läkemedelseliminering är lika med graden av läkemedelsadministrering) efter en period motsvarande 4-5 halveringstider eller ungefär 3-10 dagar. När stabilisering har uppnåtts är variationer i blodkoncentrationsnivåer relativt små och god undertryckning av uttag uppnås. För vissa kan emellertid fluktuationer i metadonkoncentrationer leda till utsättning i den senare delen av interdoseringsintervallet. Om dosen ökar eller upprepad dosering inom en tjugofyra timmarsperiod inte förhindrar detta, bör andra metoder för ersättning av agonister såsom buprenorfin övervägas.

• Effektdebut: 30 minuter
• toppeffekter: ca 3 timmar
• halveringstid (i MMT): ca 24 timmar
• tid för att uppnå stabilisering: 3-10 dagar

överst på sidan

Figur 1 – plasmanivåer av metadon under de första 3 dagarna av dosering*

*Preston A (1999) Nya Zeelands metadon Briefing. Används med tillstånd.

textversion av Figure1

figuren ovan visar den typiska relativa plasmakoncentrationen av metadon under de första tre dagarna av doseringen. Det visar att plasmanivåerna stiger strax efter intag av den första dosen, toppar vid ungefär 3-timmarsmärket och minskar sedan till cirka 25% av toppnivån vid 24-timmarsmärket när den andra dosen intas. En liknande ökning av plasmanivåerna följer den andra dosen, men efter toppen minskar nivåerna med en mindre mängd. En liknande ökning av plasmanivåerna följer också den tredje dosen vid 48 timmar, och efter toppen minskar plasmanivåerna med en ännu mindre procentandel.

abstinenssyndrom

tecknen och symtomen på opioidabstinenssyndromet inkluderar irritabilitet, ångest, rastlöshet, oro, muskel-och buksmärtor, frossa, illamående, diarre, gäspningar, lacrimation, piloerection, svettning, sniffing, nysning, rhinorrhea, generell svaghet och sömnlöshet. Tecken och symtom börjar vanligtvis två till tre halveringstider efter den sista opioiddosen, dvs. 36 till 48 timmar för opioider med lång halveringstid, såsom metadon, och 6 till 12 timmar för opioider med kort halveringstid, såsom heroin och morfin.efter upphörande av heroin når symtomen toppintensitet inom 2 till 4 dagar, med de flesta av de uppenbara fysiska abstinenssignalerna inte längre observerbara efter 7 dagar. Varaktigheten av metadonuttag är längre (5 till 21 dagar). Denna första eller akuta abstinensfas kan sedan följas av en period av långvarigt abstinenssyndrom. Det långvariga syndromet kännetecknas av en allmän känsla av minskat välbefinnande. Under denna period kan starka begär för opioider upplevas regelbundet.
opioidabstinenssyndromet är sällan livshotande. Slutförandet av uttag är dock svårt för de flesta. Obehandlade symtom på metadonabstinens kan uppfattas som mer obehagliga än heroinabstinens, vilket återspeglar den mer långvariga karaktären av metadonabstinens. Faktorer som har identifierats som har potential att påverka svårighetsgraden av tillbakadragande inkluderar varaktigheten av opioidanvändning, allmän fysisk hälsa och psykologiska faktorer, såsom skälen för att göra tillbakadragande och rädsla för tillbakadragande. Buprenorfin verkar ha en mildare tillbakadragande än andra opioider.
överst på sidan

läkemedelsinteraktioner

toxicitet och död har resulterat från interaktioner mellan metadon och andra läkemedel. Vissa psykotropa läkemedel kan öka effekten av metadon eftersom de har överlappande, additiva effekter (t.ex. bensodiazepiner och alkohol bidrar till de andningsdepressiva effekterna av metadon). Andra läkemedel interagerar med metadon genom att påverka (öka eller minska) ämnesomsättningen (Se bilaga 1). Läkemedel som inducerar metabolismen av metadon kan orsaka abstinenssyndrom om de ges till patienter som upprätthålls på metadon. Dessa läkemedel bör om möjligt undvikas hos metadonpatienter. Om ett cytokrom P450-inducerande läkemedel är kliniskt indicerat för behandling av ett annat tillstånd, sök specialistråd. Cytokrom P450 – 3A-hämmare kan minska metabolismen av metadon och orsaka överdosering.en fullständig lista över läkemedel som interagerar med metadon visas i bilaga 1

säkerhet

de långsiktiga biverkningarna av metadon som tas oralt i kontrollerade doser är få. Metadon orsakar inte skador på något av kroppens större organ eller system och de biverkningar som uppstår är betydligt mindre skadliga än riskerna med alkohol, tobak och olaglig opiatanvändning (se Avsnitt 4.1). Den största risken i samband med metadon är risken för överdosering. Denna risk är särskilt hög vid induktion till MMT och när metadon används i kombination med andra lugnande läkemedel. Den relativt långsamma verkan och den långa halveringstiden innebär att överdosering av metadon kan vara mycket vilseledande och toxiska effekter kan bli livshotande många timmar efter intag. (se Avsnitt 4. 2). Eftersom metadonnivåerna stiger gradvis med successiva doser under induktion till behandling har de flesta dödsfall under denna period inträffat den tredje eller fjärde behandlingsdagen.

formuleringar

två preparat finns tillgängliga för metadonunderhållsbehandling i Australien:

• metadonsirap Kazaki från Glaxo Smith Kline. This formulation contains 5 mg/ml methadone hydrochloride, sorbitol, glycerol, ethanol (4.75%), caramel, flavouring, and sodium benzoate.
• Biodone Forte® from McGaw Biomed. This formulation contains 5mg/ml methadone hydrochloride and permicol-red colouring.