klinisk farmakologi

verkningsmekanism

Reslizumab är en interleukin-5-antagonist (IgG4, kappa). IL-5 är det huvudsakliga cytokinet som ansvarar för tillväxt och differentiering, rekrytering,aktivering och överlevnad av eosinofiler. Reslizumab binder till IL – 5 med adissociationskonstant på 81 pM, hämmar bioaktiviteten hos IL-5 genom att blockeradess bindning till alfakedjan i IL-5-receptorkomplexet uttryckt på eosinofilytan. Inflammation är en viktig komponent i patogenesen av astma. Multiplecelltyper (t.ex. mastceller, eosinofiler, neutrofiler, makrofager,lymfocyter) och mediatorer (t. ex. histamin, eikosanoider, leukotriener, cytokiner) är involverade i inflammation. Reslizumab, genom att hämma IL-5signalering, minskar produktionen och överlevnaden av eosinofiler; emellertid har mekanismen för reslizumab-verkan vid astma inte slutgiltigt fastställts.

farmakodynamik

i kliniska studier med CINQAIR 3 mg / kg observerades minskningar av blodets eosinofilantal efter den första dosen och bibehölls under 52 veckors behandling utan tecken på takyfylax. Genomsnittliga eosinofilantal var 696 celler/mcL (n=245) och 624 celler/mcL (n=244) vid baslinjen och var 55 celler /mcL (92% reduktion, n=212) och 496 celler / mcL (21% reduktion, n=212)vid Vecka 52-besöket för CINQAIR-respektive placebobehandlingsgrupperna. Tidig eosinofilreduktion var uppenbar i en delmängd av patientersom hade blod eosinofilantal bedömda dag 2-3: 220 celler/mcL respektive 610/MCLFOR CINQAIR (n=35) respektive placebo (N=32). Eosinofiler återvände mot baslinjen hos de CINQAIR-behandlade patienter som slutförde en 90-dagarsuppföljningsbedömning (n=35 480 celler/mcL), ungefär 120 dagar efter senaste dosen av CINQAIR.

minskningar av eosinofiler i blodet var relaterade till serumnivåerna av reslizumab, dvs. större minskningar av eosinofiler i blodet observerades hos patienter med högre serumkoncentrationer av reslizumab.

Antireslizumabantikroppar som uppstått vid behandling störde inte reslizumabs eosinofilreduktionseffekt i blodet.

farmakokinetik

farmakokinetiken (PK) för reslizumab varkännetecknas hos friska vuxna (n=130), hos patienter med astma (n=438) ochi andra patientpopulationer (n=236). PK-egenskaperna hos reslizumab varliknande över dessa populationer. Interindividuell variabilitet i topp och total exponering var cirka 20-30%.

maximala serumkoncentrationer observerades typiskt vid slutet av infusionen. Koncentrationen av reslizumab i Serum minskade i allmänhet fråntopp på ett bifasiskt sätt. Efter flera doser ackumulerades serumkoncentrationer avreslizumab cirka 1, 5 till 1, 9 gånger.

systemisk exponering för reslizumab verkade inte påverkas av närvaron av behandlingsemergenta Anti-reslizumab-antikroppar.

Distribution

Reslizumab har en distributionsvolym på ungefär5 liter, vilket tyder på minimal fördelning till extravaskulära vävnader.

Metabolism

i likhet med andra monoklonala antikroppar bryts reslizumab ned genom enzymatisk proteolys till små peptider och aminosyror. Asreslizumab binder till ett lösligt mål, det förväntas inte gå igenom atarget-medierad clearance.

Elimination

clearance av Reslizumab var cirka 7 mL / timme.Reslizumab har en halveringstid på cirka 24 dagar.

specifika populationer

ålder, ras och kön

populationens PK-analyser visade att det inte fanns någon signifikant effekt av ålder, ras eller kön på PK för reslizumab.

nedsatt leverfunktion

inga kliniska studier har utförts för att bedöma effekten av nedsatt leverfunktion på PK för reslizumab. Resultaten av populations-Pkanalyser indikerade att det inte fanns någon signifikant skillnad i PK ofreslizumab mellan patienter med normala leverfunktionstester (totalt bilirubinmindre än eller lika med ULN och aspartataminotransferas mindre än orequal till ULN) och lätt ökade leverfunktionstester (totalt bilirubinöver ULN och mindre än eller lika med 1,5 gånger ULN eller ASAT större änuln och totalt bilirubin mindre än eller lika med ULN).

nedsatt njurfunktion

inga kliniska studier har utförts för att bedöma effekten av nedsatt njurfunktion på PK för reslizumab. Resultaten av populationPK-analyser visade att det inte fanns någon signifikant skillnad i PK ofreslizumab mellan patienter med normal njurfunktion (uppskattad glomerularfiltreringshastighet större än eller lika med 90 mL/min/1, 73 m2), lätt nedsatt njurfunktion(eGFR 60-89 mL/min/1, 73 m2) och måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR 30-59 mL/min/1, 73m2).

läkemedelsinteraktioner

in vitro-data indikerar att IL – 5 och reslizumab inte kan påverka CYP1A2 -, 2B6-eller 3A4-enzymaktiviteten.

inga formella kliniska läkemedelsinteraktionsstudier har utförts med reslizumab. Populations-PK-analyser indikerar att samtidig användning av antingen leukotrienantagonister eller kortikosteroider inte påverkar PK ofreslizumab.

kliniska studier

astmautvecklingsprogrammet för CINQAIR 3 mg/kg(administrerat en gång var 4: e vecka) inkluderade 4 randomiserade, dubbelblinda,placebokontrollerade studier (studier I-IV) 16 till 52 veckors varaktighet med981 patienter 12 år och äldre. Medan patienter i åldern 12 till 17 år varingår i dessa studier, är CINQAIR inte godkänt för användning i denna åldersgrupp . Alla ämnen fortsatte sin bakgrundastma-terapi under hela studiens varaktighet.

studierna i och II

studierna i och II var 52-veckorsstudier på 953 patienter med astma som var tvungna att ha ETT eosinofilantal i blodet på minst 400/mcL (inom 3 till 4 veckor efter dosering) och minst 1 astmaförstöring som krävde systemisk kortikosteroidanvändning under de senaste 12 månaderna. Majoriteten av patienterna (82%) fick inhalerade kortikosteroider med medelhög dos plus en långverkande betaagonist (ICS/LABA) vid baslinjen. Underhåll orala kortikosteroider (OCS) (upp till 10 mg prednison per dag eller motsvarande) var tillåtna; 106 (11%) patienter stod på OCS vid baslinjen. CINQAIR 3 mg/kg administrerat en gång var 4: e vecka för totalt 13 doser utvärderades jämfört med placebo.

studie III

studie III var en 16-veckorsstudie på 315 patienter som krävdes för att ha ett blod eosinofilantal på minst 400/mcL vid screening(inom 3 till 4 veckor efter dosering). Underhåll OCS var inte tillåtet. CINQAIR 3 mg/kg eller 0,3 mg/kg administrerat en gång var 4: e vecka för totalt 4 doser utvärderades jämfört med placebo. Medan 2 doser av CINQAIR studerades är CINQAIR3 mg / kg den enda rekommenderade dosen .

studie IV

studie IV var en 16-veckorsstudie på 496 patienter som inte valdes för eosinofilnivåer vid baslinjen (cirka 80% av patienterna hade ascreening av eosinofilantal i blod på mindre än 400/mcL). Underhåll OCS var inte tillåtet. CINQAIR 3 mg/kg administrerat en gångvar 4: e vecka för totalt 4 doser utvärderades jämfört med placebo.

demografin och baslinjekarakteristiken för dessa 4studier finns i Tabell 1.

tabell 1: Demographics and Baseline Characteristics ofPatients in Asthma Studies

	Study I (N=489)	Study II (N=464)	Study III (N=315)	Study IV (N=496)
Mean age (yr)	47	47	44	45
Female (%)	63	63	58	64
White (%)	73	73	81	67
Duration of asthma, mean (yr)	19	18	20	26
Baseline Pre-bronchodilator FEV1, mean % predicteda	64	69	70	67
Baseline Reversibility, mean % AFEV1 post-SABAa	26	28	25	26
Baseline mean blood eosinophil count/mcLa	660	649	614	280
Mean number of exacerbations in previous year	1.99	1.94	2.03	1.86
en baslinje för lungfunktion och eosinofilantal är dagen för randomisering. FEV1 = Tvingad expiratorisk volym på 1 sekund; SABA=kortverkande betaagonist. alla patienter måste vara på inhalerad kortikosteroid (ICS) bakgrundsbehandling och kan ha fått någon kombination av bakgrundsterapier (ICS med eller utan annan kontroller ).

exacerbationer

det primära effektmåttet för studierna i och II var frekvensen av astmaexacerbationer för varje patient under 52 veckors behandlingsperiod. En astmaexacerbation definierades som en försämring av astma somkrävde minst 1 av följande medicinska ingrepp:

1. antingen användning av en systemisk kortikosteroid eller 2-faldigt en ökning av användningen av ICS i 3 eller flera dagar och/eller
2. Astmarelaterad akutbehandling inklusive minst 1 av följande: ett oplanerat besök hos sin sjukvårdspersonal för nebulisatorbehandling eller annan brådskande behandling för att förhindra försämring av astmasymtom; ett besök på akutmottagningen för astmarelaterad behandling; eller en astmarelaterad sjukhusvistelse.

den medicinska interventionen måste bekräftas med minst 1 av följande: 1) en minskning av forcerad expiratorisk volym på 1 sekund(FEV1) med 20% eller mer från baslinjen, 2) en minskning av topp expiratorisk flödeshastighet(PEFR) med 30% eller mer från baslinjen på 2 på varandra följande dagar, eller 3) försämring avsymtom eller andra kliniska tecken per läkare utvärdering av händelsen.

i studie I och II hade patienter som fick CINQAIR 3 mg / kgadministrerad en gång var 4: e vecka signifikant minskning av frekvensen av allaastma-exacerbationer jämfört med placebo (Tabell 2). Exacerbationer som kräver användning av en systemisk kortikosteroid (t. ex., OCS) samt exacerbationer som resulterarpå sjukhusvistelse eller ett akutbesök reducerades var och en med CINQAIR 3 mg/kg.

tabell 2: Frequency of Asthma Exacerbations during the52-Week Treatment Period in Patients with Severe Asthma with an EosinophilicPhenotype (Studies I and II)a

	Treatment Arm	Asthma Exacerbation Rate	Rate Ratio (95% CI)
All exacerlations
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.90	0.5 (0.37, 0.67)
	Placebo (n=244)	1.80
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.86	0.41 (0.28, 0.59)
	Placebo (n=232)	2.11
Exacerbations requiring systemic corticosteroid use
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.72	0.45 (0.33, 0.62)
	Placebo (n=244)	1.60
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.65	0.39 (0.27, 0.58)
	Placebo(n=232)	1.66
Exacerbations resulting in a hospitalization AND/OR emergency room visit
Study I	CINQAIR 3 mg/kg (n=245)	0.14	0.66 (0.32, 1.36)
	Placebo(n=244)	0.21
Study II	CINQAIR 3 mg/kg (n=232)	0.03	0.69 (0.29, 1.65)
	Placebo (n=232)	0.05
A randomiserade patienter

andelen patienter som inte upplevde anastma-exacerbation under 52-veckors behandlingsperiod var högre icinqair 3 mg/kg-gruppen (62% och 75%) jämfört med placebogruppen (46% och55%), i studierna i respektive II. Tiden till första astmaförstöringen var betydligt längre för de grupper som fick CINQAIR 3 mg / kg jämfört medplacebo i båda studierna i och II. en representativ siffra från studie I visas nedan (Figur 1). Studie II visade liknande resultat.

Figur 1: tid till första Astmaexacerbationsgrupp för patienter med svår astma med en eosinofil fenotyp(studie i)

lungfunktion

effekten av cinqair 3 mg/kg administrerat en gång var 4: e vecka på FEV1 över tid jämfört med placebo utvärderades i alla 4 studier(tabell 3). FEV1 var det primära effektmåttet i de 16 veckors lungfunktionsstudierna:studie III (Figur 2) och studie IV.

studie III studerade också en lägre dos, CINQAIR 0,3 mg/kg,som gav signifikanta men numeriskt mindre förändringar i FEV1-och blodeosinofilreduktion jämfört med 3 mg/kg-dosen. Medan 2 doser av Cinqairstuderades är CINQAIR 3 mg / kg den enda rekommenderade dosen .

studie IV var den enda studien som testade CINQAIR 3 mg/kg inastma-patienter som inte valdes för eosinofiler i blodet (uppmätt 3 till 4 veckors priorto-dosering); association of treatment effect (dvs. skillnad mellan Cinqairoch placebo i förändringen av FEV1 vid vecka 16) och eosinofiler i blodet vid baslinjen observerades inte.

tabell 3: Mean Change (95% CI) from Baseline in FEV1 inmL Over 16Weeks (Difference from CINQAIR and Placebo) in Patients with SevereAsthma with an Eosinophilic Phenotype

Study	FEV1 Change in mL
Study I	137 (76, 198)
Study II	93 (30, 155)
Study III	160 (60, 259)
Study IVa	76 (-6,158)
a Study IV studied asthma patients unselectedfor eosinofiler i blodet

förbättringar av FEV1 observerades vid 4 veckor efter den första dosen av CINQAIR i studierna I och II och bibehölls under Vecka 52.

Figur 2: Genomsnittlig förändring från baslinjen hos FEV1 – patienter med svår astma med en eosinofil fenotyp (studie III)

astma Control questionnaire-7 (ACQ-7) och asthmaquality of Life questionnaire (aqlq) bedömdes båda i studierna i, II, andiii. Svarsfrekvensen för båda åtgärderna definierades som en förbättring inscore på 0,5 eller mer som tröskelvärde under 16 veckor.