NMDA-receptorantagonister

NMDA är en receptor för den excitatoriska neurotransmittorn glutamat, som frigörs med skadliga perifera stimuli. Aktiveringen av NMDA-receptorer har associerats med hyperalgesi, neuropatisk smärta och minskad funktionalitet hos opioidreceptorer. Hyperalgesi och neuropatisk smärta är ett resultat av ökad spinal neuron sensibilisering, vilket leder till en ökad nivå av smärta. Den reducerade funktionen hos opioidreceptorer orsakas av en minskning av opioidreceptorns känslighet. Denna minskade känslighet översätter i sin tur till opioidtolerans eftersom patienter kommer att kräva högre doser opioider för att uppnå samma terapeutiska effekter. Därför kan NMDA-antagonister ha en roll i dessa områden av smärtlindring.

det finns flera NMDA-receptorantagonister tillgängliga: ketamin, metadon, memantin, amantadin och dextrometorfan (Tabell 1). De skiljer sig åt i sin aktivitetsnivå på NMDA-receptorn. Ketamin är en stark NMDA-antagonist, medan de andra är svagare NMDA-receptorblockerare. Svårighetsgrad och frekvens av biverkningar beror på affinitet för NMDA-receptorn. Hos vuxna är biverkningar av NMDA-antagonister främst biverkningar i centrala nervsystemet (CNS) inklusive hallucinationer, yrsel, yrsel, trötthet, huvudvärk, känsla utanför kroppen, mardrömmar och sensoriska förändringar. Eftersom ketamin är en stark NMDA-antagonist är den mindre tolerabel än de andra antagonisterna på grund av en högre förekomst av biverkningar, särskilt hallucinationer och ett dissociativt mentalt tillstånd.

ketamin

ketamin har visat sig vara fördelaktigt vid flera smärtinställningar. I en klinisk studie gav tillsatsen av lågdos IV-ketamin till opioider kontra opioider enbart postoperativt efter större bukoperation bättre analgesi, mindre sedering och minskat behov av morfin eller läkarintervention för att hantera smärta. En randomiserad, dubbelblind, crossover, placebokontrollerad studie genomfördes också för att bekräfta tidigare resultat som antydde att ketamin var effektivt hos cancerpatienter som var resistenta mot morfin. Var och en av de 10 inskrivna patienterna fick ketamin i en dos av 0, 25 mg/kg, 0.50 mg/kg och placebo på 3 separata dagar med minst 2 dagars mellanrum utöver deras morfin. Resultaten visade att ketamin signifikant minskade smärta vid båda doserna jämfört med placebo. Patienter som fick 0, 5 mg/kg hade en bättre analgetisk effekt än patienter på 0, 25 mg/kg (P <.05). Betydande biverkningar inträffade hos fyra patienter som upplevde hallucinationer och två patienter som upplevde en obehaglig känsla som de kallade ”tomt huvud.”Patienter fick diazepam 1 mg för en framgångsrik reversering av dessa CNS-biverkningar. Patienter upplevde signifikant dåsighet med båda doserna ketamin, även om det var mest uttalat vid 0,5 mg/kg dos (P <.05).

i en prospektiv, multicenter, oblindad, öppen studie med 39 patienter visade sig” burst ” ketamininfusion ha en signifikant effekt på cancerrelaterad smärta hos patienter som antingen var opioidresistenta även med tillsats av adjuvans analgetika eller intoleranta mot de negativa effekterna av opioider. Burstketamin definierades som en kortvarig (3-5 dag) subkutan infusion, som började med en initialdos på 100 mg/24 timmar, eskalerade sedan till 300 mg/24 timmar och 500 mg/24 timmar i stegvis om patientens smärta var ihållande utan oacceptabla biverkningar. Smärtlindring analyserades efter typ av smärta (somatisk, visceral eller neuropatisk). De patienter med mer än en smärttyp hade var och en av sina smärtor analyserade separat. Av 43 smärtor som behandlades hos 39 patienter visade 29 (67%) minst en 50% minskning på verbal betygsskala (0 = ingen smärta, 10 = värsta möjliga smärta) som stöddes av en signifikant minskning av opioidanvändning under 24 timmar och/eller förbättrad rörlighet eller funktionell status. Tolv patienter rapporterade CNS-biverkningar inklusive känsla” åtskilda”, hallucinationer, dåsighet och yrsel.

metadon

metadon är en annan NMDA-antagonist som har studerats i opioidresistens och neuropatisk smärta. Det har visat sig vara ett bra alternativ att använda som ersättningspioid hos patienter som är dåligt kontrollerade eller upplever dosbegränsande biverkningar medan de är på andra opioider. Hos 80% av cancerpatienterna med okontrollerad smärta eller signifikanta biverkningar har metadon visat en minskning av smärta och biverkningar efter en övergång från morfin till metadon.

metadon har också visat effektivitet hos patienter med eldfast neuropatisk smärta. I en dubbelblind, randomiserad, kontrollerad, crossover-studie utförd på 18 patienter som inte svarade på traditionella analgetiska regimer för sin kroniska neuropatiska smärta, visade 10 mg två gånger dagligen oral metadon statistiskt signifikant smärtlindring i maximal smärtintensitet (P = .013), Genomsnittlig smärtintensitet (P = .020), och lindring av smärta (P = .015) jämfört med placebo. Metadon vid 5 mg två gånger dagligen visade också smärtstillande förbättring i maximal smärtintensitet och smärtlindring; det nådde emellertid inte statistisk signifikans. Sex patienter drog sig ur studien på grund av biverkningar inklusive illamående, kräkningar, yrsel, svettningar och desorientering med svår huvudvärk. Andra som avslutade försöket rapporterade bara att de hade milda-måttliga biverkningar.

Gagnon et al genomförde en studie av metadon vid behandling av neuropatisk smärta hos 18 patienter som antingen inte fick opioider för sin smärta eller fick en daglig dos opioider som inte var större än motsvarande 120 mg oral morfin på grund av biverkningar som förhindrade ytterligare dosökning. Metadondoser startades mellan 2 mg och 5 mg tre gånger dagligen beroende på ålder och titrerades upp till en stabil dos baserat på kliniskt svar och biverkningar. Metadon 2 mg var 4 till 6 timmar tilläts för genombrottssmärta efter behov. Patienterna följdes under en median på 106 dagar (16 till 466 dagar). Alla patienter upplevde en förbättring av sin visuella analoga skala (VAS; 0-10 cm, där 0 = ingen smärta och 10 = värsta möjliga smärta) smärtpoäng med metadonbehandling. Den genomsnittliga förbehandling VAS-standardavvikelsen (SD) var 7,7 1,5 cm och minskade till 1,4 1.7 cm vid metadon (P <.0001). Nio av 18 (50%) hade ingen smärta alls medan de var på en stabil dos metadon. Av de 13 patienter som hade allodyni som en del av sin neuropatiska smärta visade 9 (70%) fullständig upplösning (ingen kliniskt detekterbar allodyni) och 4 (30%) hade partiell upplösning (allodyni i <50% av ytan). Av de 8 patienter som hade skötsmärta rapporterade alla 8 (100%) symtomkontroll på en stabil metadondos. Biverkningar inkluderade mild dåsighet och illamående som var övergående, tillsammans med förstoppning som löstes med laxermedel.

tyvärr är metadon ofta utmanande att använda med tanke på dess långa och varierande halveringstid på cirka 8 till 59 timmar, krävs EKG-övervakning för möjlig QTc-förlängning och många läkemedelsinteraktioner med andra QTc-förlängningsmedel, liksom CYP3A4-och CYP2D6-hämmare. Dessutom är opioidkonvertering svår eftersom metadon ökar i styrka med ökande doser morfin. Därför kan inget enskilt förhållande för ekvianalgetisk dosering hittas mellan morfin och metadon.

memantin

andra NMDA-receptorantagonister såsom memantin, amantadin och dextrometorfan har visat blandade resultat i neuropatisk smärta. Memantin har en säker biverkningsprofil och snabbt insättande effekt; i en randomiserad, dubbelblind, crossover-studie där memantin administrerades till en grupp på 19 patienter med kronisk smärta på grund av nervskada efter operationen var det emellertid ingen skillnad i smärtreduktion med memantin jämfört med placebo. Dessutom visade en studie med memantin hos patienter med HIV-associerad sensorisk neuropati inte positiva resultat.

amantadin

amantadin är ett annat läkemedel som har visat blandade resultat i kliniska prövningar. En dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie genomfördes på 15 cancerpatienter som hade kirurgisk neuropatisk smärta. I en randomiserad ordning fick patienterna en 200 mg infusion av amantadin eller placebo 1 vecka från varandra. Spontan och framkallad smärta mättes 48 timmar före, under och efter behandlingen. I genomsnitt var det 85% smärtreduktion med amantadin jämfört med 45% med placebo (P = .009) vid slutet av infusionen. Vid jämförelse av genomsnittlig smärtintensitet 48 timmar före och efter behandling hade amantadin en 31% minskning av smärta (P = .006), medan placebo visade en obetydlig smärtreduktion på 6% (P = .40). till skillnad från dessa positiva resultat genomförde Fukui et al en studie av amantadin hos 19 patienter som inte svarade på de konventionella behandlingarna för neuropatisk smärta, inklusive antikonvulsiva medel, antidepressiva medel och nervblock. Patienterna började med oral amantadin 100 mg / dag i 1 vecka och titrerades till 200 mg/dag. Resultaten visade smärtreduktion hos endast 2 (10, 5%) av de 19 patienterna. Biverkningar upplevdes hos 52,6% av patienterna, inklusive muntorrhet, dåsighet, hallucinationer, excitation, irritation, yrsel, dyskinesi och håravfall.

dextrometorfan

vanligt förekommande i OTC-hostmedicin, dextrometorfan har också granskats för dess användning vid neuropatisk smärta. I en placebokontrollerad, dubbelblind, randomiserad crossover-studie fick 15 patienter med neuropatisk smärta 270 mg dextrometorfan och placebo i slumpmässig ordning separerad med en 1-veckors tvättperiod. Resultaten visade en 30% minskning av smärta efter en enda dextrometorfandos jämfört med placebo. Efter 1, 5 timmar och 2, 5 till 4 timmar från tidpunkten för medicinen var det en statistiskt signifikant skillnad i smärtreduktion av dextrometorfan jämfört med placebo (P <.05 och P <.002, respektive). Biverkningar inkluderade yrsel, dåsighet, synstörningar och värmevallningar; ingen var allvarlig.

eftersom dextrometorfan metaboliseras via CYP2D6 till den aktiva metaboliten dextrorfan jämfördes även omfattande jämfört med långsamma metaboliserare. Patienter som var omfattande metaboliserare av dextrometorfan upplevde bättre analgesi än långsamma metaboliserare. Det drogs slutsatsen att dextrometorfan har potential vid behandling av neuropatisk smärta, men mer omfattande studier behövs för att validera dess användning.