nuvarande American College of Cardiology och American Heart Association riktlinjer anger att troponin är den föredragna biomarkören för diagnos av akut hjärtinfarkt (MI).1 Troponin T (TnT) och i-molekyler har aminosyrasekvenser som endast finns i hjärtvävnad, vilket gör deras analyser mycket specifika för att upptäcka hjärtskador.2 under åren, som troponinanalyser har blivit mer analytiskt känsliga och exakta, har kliniker kämpat med frekventa ”falska positiva” testresultat, definierade som förhöjd troponin som inte representerar MI. Nu när nyare troponinanalyser med ännu högre analytisk känslighet än tidigare analyser blir tillgängliga i USA,3 många kliniker kanske undrar om ett högre analytiskt känslighetstest kommer att skapa ännu mer falska positiva testresultat. Denna oro är dock obefogad och bygger på flera missuppfattningar. Faktum är att nyare troponinanalyser representerar en signifikant förbättring av laboratorietestning, och om de används korrekt kommer det att förbättra klinikernas förmåga att snabbt diagnostisera patienter med misstänkta akuta koronarsyndrom (ACS). Dessa problem togs upp i vår senaste granskningsartikel”Troponintestning för kliniker” 4 och granskas kort här.

termen högkänslig troponin är en källa till förvirring för kliniker. I samband med troponintestning är det viktigt att förstå att högkänslighet avser analytisk känslighet och inte klinisk känslighet. Kliniker använder termerna känslighet och specificitet för att beskriva de operativa egenskaperna hos ett kliniskt test.5 de lär sig att känslighet och specificitet varierar beroende på var utredare drar avgränsningslinjen mellan positiva och negativa testresultat (Figur 1, höger panel). I allmänhet minskar specificiteten genom att öka känsligheten hos ett test. För troponinanalyser innebär emellertid högkänslighet att analyserna har mycket lägre detektionsgränser, vilket möjliggör kvantifiering av troponin vid nivåer som inte kunde detekteras med tidigare analyser. Det är viktigt att sänka detektionsgränserna för en analys kan inte ha någon effekt på den 99: e percentilskärpunkten som bestämmer den övre gränsen för det normala intervallet. Faktum är att den 99: e percentilen cut-point för den nyaste högkänsliga TNT-analysen är 0,014 ng/ml, vilket är mycket lik 0,01 ng/ml cut-point för den tidigare fjärde generationens TNT-analys.3

den 99: e percentilen är en annan källa till förvirring. Det finns två vanliga sätt att bestämma en skärpunkt för ett diagnostiskt test (Figur 1). Den vänstra panelen visar en metod som använder testmätningar i en grupp förmodligen normala ämnen. Med denna metod används den inre 95: e percentilen av en fördelning av friska försökspersoner för att definiera det normala intervallet för ett test. Den högra panelen visar en alternativ metod med testmätningar i grupper av ämnen i klinisk miljö som definieras som sjukdom eller ingen sjukdom med ett annat ”guldstandard” – test. I allmänhet finns det överlappning mellan fördelningar av testresultat för personer med och utan sjukdom. En avgränsningslinje ritas vid en punkt som maximerar testets känslighet och specificitet, ofta genom att använda en mottagaroperationskarakteristik (ROC) kurvmetod för att bestämma den optimala skärpunkten. För troponintestning användes denna ROC-kurvmetod initialt för att bestämma skärpunkten med kreatinkinas-MB för att definiera MI. Utredare noterade dock att detekterbara troponinnivåer lägre än den ROC-kurvbestämda skärpunkten också visade en dålig prognos, som avbildas av det grå området i Figur 2.6-9 därför beslutade en internationell expertpanel 1999 att använda den tidigare metoden för att bestämma övre normalgränsen, men de bestämde sig för att använda den 99: e percentilen snarare än den 95: e percentilen som en skärpunkt.10 när troponinanalyser förbättrades har analyserna blivit mer exakta och mindre föremål för slumpmässig eller analytisk variation, vilket medför att formen på fördelningskurvan för en normal population smalnar, vilket har flyttat den 99: e percentilen till en lägre skärpunkt (Figur 3).

Figur 1

Figur 2

Figur 3

figur 4 visar en fördelning av troponinresultat för en normal population med fjärde generationens TNT-analys till vänster och den nyare generationens högkänslighetsanalys till höger. Med fjärde generationens TNT-analys skulle de flesta ha odetekterbara troponinnivåer, vilket framgår av den streckade kurvan för en förmodligen normal fördelning. Med den nyare analysen skulle troponin detekteras vid lägre detektionsgränser, vilket visas av den fasta delen av den blå kurvan i den högra panelen. Den 99: e percentilen som rapporterats för den nyare TNT-analysen är i huvudsak densamma som för den äldre analysen, vilket tyder på att den förmodade formen av fördelningskurvorna för de två analyserna är liknande, såsom visas schematiskt i figuren.

Figur 4

med äldre troponinanalyser var troponin odetekterbart under den 99: e percentilen cut-point, vilket fick kliniker att betrakta något detekterbart troponin som onormalt. Med de nyare analyserna kommer troponin dock att detekteras under den 99: e percentilen cut-point. Kliniker kan inte längre anta att något detekterbart troponin är onormalt, och de kommer att behöva jämföra varje troponinresultat till den övre gränsen för normal för den analysen, liknande tolkningen av andra kliniska laboratorietester. Kliniker måste lära sig att inte hoppa till slutsatser om detekterbara troponinnivåer.

de flesta av de falska positiva testresultaten som har frustrerade kliniker är inte analysens fel, och nyare analyser förväntas inte förvärra detta problem. Den höga falska positiva frekvensen för troponintestning beror till stor del på oskäliga beställningsmetoder, vilket har skapat ett problem som kallas spektrumförspänning. Troponin kan förhöjas i en mängd olika kroniska tillstånd, såsom njursvikt eller hjärtsvikt, eller akuta tillstånd, såsom sepsis. När troponin beställs i en snävt definierad population av patienter som har misstänkt ACS, exklusive patienter med njursjukdom eller sepsis, är troponins känslighet cirka 95% och specificiteten är cirka 80%.11 i Figur 5 visar den vänstra panelen en fördelning av troponintestresultat för en hypotetisk population för vilken testet beställs i ett smalt spektrum av patienter som utesluter njursvikt och sepsis. När beställs urskillningslöst i ett bredare spektrum av patienter, dock, distributionskurvan för troponin testresultat vidgas för patienter utan ACS. Eftersom skärpunkten förblir fast korsar avgränsningslinjen den kumulativa fördelningskurvan vid en lägre punkt, vilket indikerar en markant lägre specificitet eller sann negativ hastighet. Den högra panelen i Figur 4 visar en fördelning av troponintestresultat för vilka testet beställdes urskillningslöst i ett bredare spektrum av patienter. Som visas schematiskt korsar den kumulativa sannolikhetskurvan (TNR) avgränsningslinjen vid en lägre punkt, vilket indikerar en mycket lägre klinisk specificitet. Således är bristerna i troponintestning till stor del ett problem med klinisk resonemang relaterad till urskillningslös beställningspraxis och inte ett problem med analytisk oprecision.

Figur 5

nyare högkänsliga troponinanalyser har funnits i Europa i flera år, och utredare där har föreslagit nya sätt att tolka troponintestresultat.12 vissa utredare har föreslagit att använda två skärpunkter: en på en hög nivå för att identifiera patienter med ACS med en ganska hög specificitet och en annan skärpunkt på en mycket låg nivå för att identifiera patienter utan ACS med en ganska hög känslighet. Patienter med troponinnivåer mellan de två skärpunkterna skulle kräva ytterligare observation, och de höga och låga skärpunkterna skulle möjliggöra tidiga in-och uteslutningsstrategier för många akutmottagningspatienter. Denna strategi är analog med hur vi för närvarande använder elektrokardiogram på akutavdelningen. Patienter med ST-höjning (analog med en hög skärpunkt) skickas för koronarintervention, medan patienter med normala eller nästan normala elektrokardiogram (analog med en låg skärpunkt) triageras till lågriskbehandlingsstrategier och patienter med däremellan elektrokardiografiska fynd observeras och får ytterligare testning.13

ett enda troponintest med en mycket låg skärpunkt kan vara tillräckligt för att utesluta en ACS hos patienter med långvarig bröstsmärta. För patienter med bröstsmärta av kortare varaktighet kan ett enda test vid nollpunkten vara för okänsligt och ett andra test 1 timme senare har föreslagits för att förbättra den kliniska känsligheten. Om den andra troponinnivån är högre än den första (även om båda är under den 99: e percentilen cut-point), kan delta användas som en snabb och känslig indikator på en ACS. Ytterligare undersökning behövs för att bestämma de bästa strategierna för snabb diagnos med de nyare troponinanalyserna.

Sammanfattningsvis är de nyare troponinanalyserna ett underverk av modern medicin. Förbättringar i troponinanalyser kräver nu förbättringar i vårt kliniska resonemang. Nyare analyser med förbättrad analytisk känslighet kommer sannolikt inte att förändra den falska positiva frekvensen. Förbättring av specificiteten av troponintestning (minskning av den falska positiva frekvensen) kan endast åtgärdas genom att implementera bättre testbeställningsprotokoll. Förbättrad analytisk känslighet hos de nyare analyserna möjliggör snabbare och effektivare regel-in och uteslutningsstrategier. Nu när de nyare, mer analytiskt känsliga troponinanalyserna finns tillgängliga i USA, måste kliniker ompröva hur de beställer och tolkar troponintest. Större förståelse för analysens operativa egenskaper kan leda till mer lämpliga beställningsmetoder och förbättrad diagnostisk noggrannhet för patienter som uppvisar misstänkt akut MI.

1. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 aha / ACC-riktlinje för hantering av patienter med akuta koronarsyndrom utan st-höjd: en rapport från American College of Cardiology / American Heart Association task Force om riktlinjer för Praxis. J Am Coll Cardiol 2014; 64: e139-228.
2. Jarolim P. högkänsliga hjärt-troponinanalyser i de kliniska laboratorierna. Clin Chem Lab Med 2015; 53: 635-52.
3. Phend C. nästa generations troponintest godkänt av FDA (Medpage Today webbplats). 2017. Finns på: https://www.medpagetoday.com/cardiology/myocardialinfarction/62620. Åtkomst 01/19/2017.
4. borsta JE, Kaul S, Krumholz HM. Troponintestning för kliniker. J Am Coll Cardiol 2016; 68: 2365-75.
5. borsta JE. Vetenskapen om medicinens konst: En Guide till medicinsk resonemang. Manakin-Sabot, VA: Dementi Milestone Publishing, Inc.; 2015.
6. Antman EM, Tanasijevic MJ, Thompson B, et al. Hjärtspecifika troponin I-nivåer för att förutsäga risken för dödlighet hos patienter med akuta koronarsyndrom. N Eng J Med 1996; 335: 1342-9.
7. Ohman EM, Armstrong PW, Christenson RH, et al. Hjärt troponin T-nivåer för riskstratifiering vid akut myokardiell ischemi. Gusto IIA utredare. N Eng J Med 1996; 335: 1333-41.
8. Lindahl B, Diderholm E, Lagerqvist B, et al. Mekanismer bakom det prognostiska värdet av troponin T vid instabil kranskärlssjukdom: en FRISC II-substudie. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 979-86.
9. Morrow DA, Antman EM, Tanasijevic M, et al. Cardiac troponin I för stratifiering av tidiga resultat och effekten av enoxaparin i instabil angina: en timi-11b substudie. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1812-7.
10. Alpert JS, Thygesen K, Antman E, Bassand JP. Myokardinfarkt omdefinieras – ett konsensusdokument från Joint European Society of Cardiology / American College of Cardiology Committee för omdefiniering av hjärtinfarkt. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 959-69.
11. Reichlin T, Hochholzer W, Bassetti S, et al. Tidig diagnos av hjärtinfarkt med känsliga hjärt-troponinanalyser. N Engl J Med 2009; 361: 858-67.
12. Morrow DA. Clinician ’ s Guide till tidiga Uteslutningsstrategier med högkänslig hjärt Troponin. Cirkulation 2017; 135: 1612-16.
13. borsta JE, Brand DA, Acampora D, Chalmers B, Wackers FJ. Användning av det initiala elektrokardiogrammet för att förutsäga komplikationer på sjukhus av akut hjärtinfarkt. N Engl J Med 1985; 312: 1137-41.

kliniska ämnen: akuta koronarsyndrom, hjärtsvikt och kardiomyopatier, ACS och Hjärtbiomarkörer, akut hjärtsvikt, hjärtsvikt och Hjärtbiomarkörer

nyckelord: Troponin T, Troponin I, akut koronarsyndrom, diagnostiska tester, rutin, aminosyrasekvens, bröstsmärta, kreatinkinas, MB-Form, elektrokardiografi, hjärtsvikt, hjärtinfarkt, njurinsufficiens, biologiska markörer

< tillbaka till listor