vi kryllar av mikrober som lever på ytor utanför och inuti våra kroppar. Vår förståelse av tarmmikrobiomen i synnerhet förbättras snabbt när vi börjar unpick hur komplexa mikrobiella samhällen interagerar med vår kost, med andra mikrober och med våra cellytor. Medan många kemikalier är viktiga i denna miljö, fokuserar vi här på sialinsyror som en kritisk uppsättning molekyler som ligger till grund för många av dessa interaktioner och påverkan på metabolism, hälsa och sjukdom.

den vanligaste sialinsyran, N-acetyl-neuraminsyra (Neu5Ac) (Fig. 1) är en relativt enkel sockersyra som, förutom sin laddning, inte har något i sig ovanligt om det. Men när celler kontaktar andra celler använder de ofta molekyler som visas på ytan, och det är här sialinsyror blir så viktiga, eftersom de vanligtvis är de terminala sockerarterna på värdglykanerna som pepparproteiner och lipider sitter på cellytor. Cellyta eller utsöndrade mucinglykoproteiner är bra exempel på sialinsyrabelagda strukturer som mikrober kan stöta på vid slemhinneytor, såsom luftvägarna eller mag-tarmkanalen (GI). Denna unika position som’ meet and greet ’ -molekylen för andra mänskliga celler, bakterieceller och virus sätter sialinsyrorna i centrum för många viktiga processer.

Fig. 1. Exempel på sialinsyraderivat. Observera att N-glycolyl-neurnaminsyra (Neu5Gc) inte kan göras av människor, en biokemisk skillnad som skiljer oss från andra stora apor, men kan införlivas i våra cellytor när de förvärvas från kosten.

sockerbelagda patogener

en av de första mikrobiella funktionerna hos sialinsyror var kopplad till förmågan hos vissa patogener att kolonisera och sedan orsaka sjukdom hos människor. Faktum är att ex-presidenten för Microbiology Society, Professor Harry Smith FRS, som arbetar vid University of Birmingham, banade väg för detta arbete med Neisseria gonorrhoea. När forskare i hans grupp isolerade buggen direkt från kroppen var den resistent mot dödande av humant serum (komplementmedierad dödande), men om buggarna odlades i labbet i några generationer förlorades detta skydd och cellerna dödades av serumet. Hans grupp hade upptäckt att dessa patogener stjäl sialinsyra från värden och använder den för att belägga sin egen cellyta för att humanisera dem. Men eftersom de bara kan rensa denna sialinsyra betyder dess frånvaro i Tillväxtmedier att ingen ytterligare sialinsyra tillsätts så att de snabbt förlorar detta serumskydd och dödas. Det visar sig att en rad andra lömska buggar använder liknande strategier för att generera sin egen osynlighetsmantel med sialinsyra, såsom Neisseria meningitidis, Campylobacter jejuni eller Haemophilus influenzae (Fig. 2A)

Korsmatning-dela sötsakerna runt

förutom att de används av patogener som en osynlighetsmantel, är sialinsyror ganska bra mat för bakterier, eftersom de ger både kol och kväve och kan användas som energikälla. Tidigare arbete visade att patogener som Vibrio cholerae var glada att bara äta sialinsyror och att det i sig var viktigt för framgångsrik värdkolonisering (Fig. 2b).

i tarmen kommer en viktig källa till sialinsyror från muciner, som är de huvudsakliga strukturella komponenterna i slemskiktet som täcker epitelytan. Det mest utsatta lagret av slem är livsmiljön för olika kommensala bakterier, som har lärt sig att festa på mucinproteiner, där sockerarter utgör 80% av sin massa. Ur ett enkelt topologiskt perspektiv skördas sialinsyrorna, som de terminala sockerarterna, först och exponerar de underliggande sockerarterna som också kan släppas och ätas. Med tillkomsten av nästa generations sekvensering har vi fått kunskap om mikroberna som lever i denna nisch, och många har gener för sialinsyraupptag och efterföljande katabolism. Det som var spännande var upptäckten att några av de kommensala anaeroberna, som Bacteroides thetaiotaomicron, utsöndrar sialidaser för att frigöra sialinsyran men saknar transportörer och kataboliska gener för att faktiskt använda den. Denna till synes altruistiska gest krävs för att bakterierna ska få tillgång till underliggande sockerarter och underbygger en process av metabolisk korsmatning till andra buggar som lever i slemnischen, som commensal Escherichia coli-stammar som inte har sialidas men är bra på att äta fri sialinsyra (Fig. 2c). Detta koncept erkänns nu som en viktig aspekt av kolonisering och nischanpassning. En lysande exemplifiering av detta beskrevs av gruppen Justin Sonnenburg från Stanford University, med hjälp av en musmodell med en enkel definierad tarmmikrobiota. Efter antibiotikabehandling utplånades många av de sialinsyraätande bakterierna, vilket resulterade i ackumulering av fri sialinsyra i tarmen. När de sedan utmanas med patogener som Salmonella typhimurium eller Clostridium difficile, skulle dessa patogener dra nytta av den fria sialinsyran som näringsämne (Fig. 2d). Mutanta stammar av patogener som saknar transportörerna eller kataboliska gener hade ingen fördel, vilket gjorde en direkt koppling till patogenutväxt när tarmmikrobialsamhället störs. Mekanismer för att minska poolen av fri sialinsyra i tarmen föreslogs därför som en del av en ny antiinfektionsstrategi.

Fig. 2. Tecknad illustration av de olika interaktionerna mellan bakterier och sialinsyror som finns som terminala sockerarter på en rad värdglykaner. Dessa klyvs av sialidaser och omvandlas vanligtvis till fri Neu5Ac med undantag för IT-sialidas som frigör 2,7-anhydro-Neu5Ac. Fri sialinsyra som frigörs av värd eller patogena sialidaser kan sedan användas av patogener som en osynlighetsmantel (a) eller för utfodring (b). Korsmatning kan förekomma mellan medlemmar av tarmmikrobiota eller mellan kommensala och patogena bakterier som delar samma nisch (c, d) medan andra bakterier har utvecklat själviska mekanismer för att reservera sialinsyra för egen konsumtion (e).

hålla tag i dina egna sötsaker

medan mycket tidig sialomicrobiology fokuserade på patogener, har nyare arbete fokuserat på de kommensala bakterierna som bor i samma nisch. Dagens studier inom tarmmikrobiota avslöjar hur hård konkurrensen om Neu5Ac är i vår tarm och hur den kan tippa balansen mellan patogener och kommensaler. Vad händer om en viss bakterie kunde släppa sialinsyra i en form som bara den kunde komma åt? Arbete i Juge-gruppen i Norwich visade att gut symbiont Ruminococcus gnavus har utvecklats för att göra det, med hjälp av en speciell typ av sialidas som kallas ett intramolekylärt trans-sialidas (IT-sialidas) som frigör 2,7-anhydro-Neu5Ac (se Fig. 1) istället för Neu5Ac. Genom att utveckla en metod för att syntetisera ren 2,7-anhydro-Neu5Ac visade de att R. gnavus-stammar kunde växa på 2,7-anhydro-Neu5Ac som den enda kolkällan. Förutom domänen som katalyserar den enzymatiska reaktionen innefattar IT-sialidaser en kolhydratbindningsdomän som hjälper till att förmedla bindningen av IT-sialidas till sialinsyrarika muciner. In vivo kan detta gynna en mekanism som hjälper till att rikta bakterierna mot sialinsyrarika regioner i GI-kanalen, vilket främjar bakteriekolonisering i slemskiktet. En gång placerad på rätt plats klyver IT-sialidas av sialinsyra från de terminala kedjorna av muciner och släpper ut den i en form, 2,7-anhydro-Neu5Ac, som R. gnavus kan använda som sin egen matkälla snarare än att dela Neu5Ac med andra bakterier som bor i slemnischen, inklusive patogener (Fig. 2e). Denna mekanism ger en konkurrensfördel jämfört med andra sialinsyra-ätande bakterier som bor i slemnischen genom att tillhandahålla en näringskälla som den företrädesvis kan få tillgång till. Dessutom kan R. gnavus också bidra till att minska utväxten av enteriska patogener genom att minska nivån av Neu5Ac i slemhinnan, vilket öppnar vägar till en ny terapeutisk strategi i en ålder av ökande antibiotikaresistens.

virus kommer in på act

virus använder också sialinsyror som nyckelmolekyler under deras infektionscykel, mest känt influensavirus. Initial bindning är det första nyckelsteget eftersom sialinsyror fungerar som receptorer för viruset på respiratoriska epitelceller. Typen av koppling av sialinsyran till underliggande sockerarter i glykanerna kontrollerar ofta värdområdet för influensavirus, och pandemistammar har ofta vidhäftningsprotein (hemagglutinin) som känner igen de humanliknande formerna av sialinsyrabindning och är därför särskilt virulenta. Sialinsyra är viktig i det sista steget i virusets livscykel eftersom frisättning från den infekterade cellen kräver klyvning av sialinsyror från värdcellytan. Detta katalyseras av ett viralt enzym som kallas sialidas (eller neuraminidas). Inhibering av detta enzym genom strukturella analoger av sialinsyra, formulerad i Tamiflu Bisexuell (Oseltamivir fosfat) och Zanamivir, är vår frontlinjebehandling för influensa och är en triumf för struktur/funktion inspirerad läkemedelsdesign.

Sammanfattningsvis är det uppenbart att sialinsyror är kritiska molekyler i många processer där mikrobiella celler och virus interagerar med däggdjurscellytor. I den här korta artikeln har vi berört några av dessa för att ge en uppfattning om de centrala funktionerna hos dessa sockerarter i kommunikation, smyg, kolonisering och metabolism i olika aspekter av hed och sjukdom. Sialinsyror har beskrivits som de viktigaste kemikalierna i världen och kommer utan tvekan att fortsätta att avslöja mer om utvecklingen av människor och deras samspel med deras mikrober.

vidare läsning

Thomas, GH. Sialinsyra förvärv i bakterier-ett substrat, många transportörer. Biochem Soc Trans 2016; 44: 760-765.

Ng KM, Ferreyra JA, Higginbottom SK, Lynch JB, Kashyap PC et al. Mikrobiota-befriade värdsocker underlättar expansion efter antibiotika av enteriska patogener. Natur 2013; 502: 96-99.

Owen CD, Tailford LE, Monaco S, Aucluguligoj T, Vaux L et al. Unraveling specificiteten och mekanismen för sialinsyraigenkänning av gut symbiont Ruminococcus gnavus. Nat Commun 2017; 8: 2196.

Tailford LE, Owen CD, Walshaw J, Crost EH, Hardy-Goddard J, Le Gall G, de Vos WM, Taylor GL, Juge N. upptäckt av intramolekylära trans-sialidaser i human tarmmikrobiota föreslår nya mekanismer för mukosal anpassning. Nat Commun 2015; 6: 7624.

Juge N, Tailford L, Owen CD. Sialidaser från tarmbakterier: en mini-recension. Biochem Soc Trans 2016; 44: 166-175.

Andrew Bell

Quadram Institute Bioscience, Norwich Research Park, NR4 7UQ, UK

Andrew Bell är en doktorand i Avdelningen tarmmikrober och hälsa vid Quadram Institute som studerar effekten av en ny mekanism för sialinsyrametabolism på guthemostas. Han fick sin BSc i biokemi från University of East Anglia och tillbringade 2 år på John Innes Center on chlorophyll metabolism in pea (Pisum sativum) innan han gick med i Nathalie Juges grupp vid Quadram Institute 2015 för sitt doktorandarbete.

Emmanuele Severi

Institutionen för biologi, University of York, Wentworth Way, York YO10 5DD, Storbritannien

@emm_severi

Emmanuele Severi är en postdoktoral forskningsassistent vid Institutionen för biologi vid University of York som arbetar i laboratoriet för Prof Gavin Thomas. Han har arbetat med sialinsyra transport och metabolism vid olika tidpunkter i sin karriär, och har varit medlem i samhället sedan 2002.

Nathalie Juge

Quadram Institute Bioscience, Norwich Research Park, NR4 7UQ, Storbritannien

Nathalie Juge är forskningsledare vid Quadram Institute Bioscience (QIB) i Norwich, biträdande ledare för institutets strategiska program, tarmmikroberna och hälsan (GMH), och hedersprofessor vid Institutionen för biologiska vetenskaper, University of East Anglia. Hon leder en forskargrupp om glykobiologi av värd-mikrobinteraktioner i tarmen med fokus på mucin-härledd sialinsyrametabolism av tarmmikrobiota (https://quadram.ac.uk/nathalie-juge).

Gavin H. Thomas

Institutionen för biologi, University of York, Wentworth Way, York YO10 5DD, UK

@GavinHThomas

Gavin H. Thomas är en Prof.av mikrobiologi vid Institutionen för biologi vid University of York och har arbetat med bakteriell sialinsyra transport och katabolism för över ett decennium. Han har varit medlem i föreningen sedan 1995, var redaktör för mikrobiologi idag (2003-2006), som tjänstgör i rådet under samma period, tjänstgjorde i Kommunikationsutskottet (2012-2015) och Jämställdhetsutskottet & Mångfaldsutskottet (2013-2015). Han har varit redaktör, seniorredaktör och är nu biträdande chefredaktör för föreningens ledande tidskrift mikrobiologi (http://thomaslabyork.weebly.com).

varför spelar mikrobiologi Roll?

Gavin: Det är viktigt för vår hälsa – först nu börjar vi verkligen förstå den molekylära sammansättningen och funktionen hos vårt mikrobiom, vilket sannolikt påverkar vår kropp på många sätt.

vilka råd skulle du ge till någon som börjar på detta område?

Gavin: Läs brett och bortom ’ din bugg – – mikrober kan göra ganska mycket allt och har vanligtvis uppfunnit flera olika sätt att göra det!

bilder: H3N2 influensaviruspartiklar. CDC / vetenskap fotobibliotek.

Fig. 1. Andrew Bell.

Fig. 2. Emmanuele Severi.