Abstrakt

reducerande insulinliknande tillväxtfaktor (IGF) signalering är en av de bäst bevarade och karakteriserade mekanismerna för att förlänga livslängden. Graviditetsassocierat plasmaprotein a (PAPP-A) är ett utsöndrat metalloproteas som ökar IGF-tillgängligheten genom att klyva IGF-bindande proteiner. PAPP-A-hämning minskar lokal IGF-signalering, begränsar utvecklingen av flera åldersrelaterade sjukdomar och förlänger livslängden, men mekanismerna bakom dessa pleiotropa effekter är fortfarande okända. Här utvecklade och utnyttjade vi en papp-a neutraliserande antikropp för att upptäcka att vuxenlivshämning av detta proteas minskade kollagen och extracellulär matris (ECM) genuttryck i flera vävnader hos möss. Med hjälp av benmärg för att utforska denna effekt identifierade vi mesenkymala stromala celler (MSC) som källa till PAPP-A och primära svarare på PAPP-A-hämning. Kortvarig behandling med anti-PAPP-en reducerad IGF-signalering i MSC, förändrat MSC-uttryck av kollagen/ECM och minskat MSC-antal. Detta påverkade MSC-beroende funktioner, minskande myelopoiesis och osteogenes. Våra data visar att PAPP-A-hämning minskar aktiviteten och antalet IGF-beroende mesenkymala stamceller och deras differentierade avkommor, och att denna minskning leder till funktionella förändringar på vävnadsnivå. MSC-liknande celler är närvarande i praktiskt taget alla vävnader, och avvikande kollagen och ECM-produktion från mesenkymala celler Driver aspekter av åldrande och åldersrelaterade sjukdomar, så detta kan vara en mekanism genom vilken PAPP-A-brist ökar livslängden och hälsanspan.