perspektiv från Bobby liaw, md

William D. Tap

CHICAGO — den randomiserade fas 3 ANNOUNCE-studien misslyckades med att bekräfta OS-fördelen med att lägga till olaratumab till standard doxorubicin för patienter med avancerad mjukdelssarkom, enligt resultat som presenterades under plenarsession vid ASCO årsmöte.

studieresultaten verkade oförenliga med resultaten från en fas 2-studie som visade förbättrad OS och PFS med olaratumab (Lartruvo, Eli Lilly), som fick accelererat FDA-godkännande i oktober 2016 för användning i kombination med doxorubicin för att behandla vuxna med mjukdelssarkom. Olaratumab fick villkorade, accelererade och fullständiga godkännanden i mer än 40 länder innan fas 3-studieresultaten ledde till att läkemedlets tillbakadragande från marknaden för denna patientpopulation inleddes.

”sarkom har representerat ett område med stort ouppfyllt medicinskt behov”, William D. Knacka, MD, chef för sarcoma medical oncology service vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center, sa under presentationen. ”Under de senaste 5 åren har det skett en återuppkomst av kliniska fas 3-studier i sarkom, inklusive flera stora förstahandsstudier som jämför kombinationsbehandlingar med doxorubicin. Ingen har visat överlägsenhet.”

Doxorubicin fungerar som den nuvarande vårdstandarden för patienter med metastatisk mjukdelssarkom, bland vilka median OS varierar från 14 månader till 19 månader. Olaratumab, en helt human immunoglobin G Klass 1 monoklonal antikropp riktad mot PDGFR-alfa, visade antitumöraktivitet ensam och med doxorubicin i humana sarkom xenograftmodeller.

kombinationen visade överlägsen PFS och OS (26,5 månader mot 14,7 månader; stratifierad HR = 0,46; 95% ki, 0,3-0,71) jämfört med doxorubicin och placebo bland 129 patienter i fas 2-studien.

i fas 3-studien för att bekräfta OS-nyttan tilldelade forskare slumpmässigt 509 patienter (medianålder, 57 år; 41.8% män) med lokalt avancerad eller metastatisk mjukdelssarkom till så många som åtta 21-dagars cykler av doxorubicin (75 mg/m2 dag 1) med antingen olaratumab (20 mg/kg dag 1 och 8 i cykel 1, 15 mg/kg dag 1 och 8 i efterföljande cykler; n = 258) eller placebo (n = 251).

behandling med olaratumab eller placebo fortsatte fram till sjukdomsprogression.

nästan hälften av patienterna i studien (46%) hade leiomyosarkom, medan 17,9% hade liposarkom, 12,6% hade pleomorf sarkom och 23,6% hade andra subtyper. Forskare stratifierade randomisering genom histologi, tidigare systemisk terapi ECOG performance score och geografiskt område.

OS i intent-to-treat-populationen och/eller leiomyosarkom-delmängden av den populationen fungerade som den primära slutpunkten. Studien skulle anses vara positiv om någon av endpoints uppnåddes. Sekundära effektmått inkluderade PFS, objektiv responsfrekvens, säkerhet och farmakokinetik.

studien kunde inte uppfylla sin primära endpoint, med median OS på 20,4 månader i olaratumab-armen och 19,7 månader i placeboarmen (HR = 1,05; 95% ki, 0,84-1.3) i intent-to-treat-populationen och 21,6 månader mot 21,9 månader i leiomyosarkom-delmängden (HR = 0,95; 95% CI, 0,69-1,31).

patienter som fick olaratumab jämfört med placebo visade kortare median-PFS i både intent-to-treat-gruppen (5,4 månader mot 6,8 månader; HR = 1,23; 95% ki, 1,01-1,5) och leiomyosarkom-delmängden (4,3 månader mot 6,9 månader; HR = 1,22; 95% ki, 0,92-1,63). ORR var också lägre med olaratumab jämfört med placebo i båda grupperna (intent-to-treat, 14% mot 18,3%; leiomyosarkom-delmängd, 13,4% mot 22,6%).

olaratumab-och placebogrupperna visade liknande biverkningar, inklusive neutropeni (vilken grad som helst, 55,3% mot 57,8%; grad 3 eller högre, 46,3% mot 49%), illamående (vilken grad som helst, 59,5% mot 66,7%; grad 3 eller högre, 2,7% mot 2,4%) och anemi (vilken grad som helst, 42,8% mot 45,4%; grad 3 eller högre, 13,6% mot.12, 4%).

”Lilly blev förvånad och besviken över att Lartruvo inte förbättrade överlevnaden för patienter med avancerad mjukdelssarkom i denna studie,” Anne White, VD för Lilly Oncology vid Eli Lilly och Co., sade i ett uttalande som publicerades på företagets hemsida. ”Lilly har åtagit sig att hjälpa människor som har mjukdelssarkom och vi kommer noggrant att studera detaljerade data i ett försök att bättre förstå de olika resultaten mellan de två försöken. Vi är tacksamma för de patienter och läkare som har deltagit i ANNOUNCE-studien.”

Tap sa att Fas 2-studien kan ha haft olika resultat på grund av dess lilla provstorlek och subtypspecifika behandlingar som kan ha påverkat OS-priserna.

”var en välkontrollerad och genomförd fas 3-studie som misslyckades med att uppfylla sin OS-primära slutpunkt i alla mjukvävnadssarkom-histologier eller leiomyosarkom-populationen”, sa Tap. ”Efter dataavläsning rekommenderade försöksponsor och globala tillsynsmyndigheter att inga nya patienter startar olaratumab. Utsättning av olaratumab pågår redan.”- av John DeRosier

referens:

Tryck på WD, et al. Abstrakt LBA3. Presenteras på: ASCO årsmöte; Maj 31-juni 4, 2019; Chicago.

upplysningar: Tap rapporterar aktieägande i Atropos Pharmaceuticals och Certis Oncology Solutions och konsult / rådgivande roller med och / eller forskningsfinansiering från Agios, BioAtla, Blueprint Medicines, Daiichi Sankyo, Decriphera, Eisai, Eli Lilly, EMD Serono, GlaxoSmithKline, immun Design, Janssen, Loxo Oncology, Nonocell, Novartis, Plexxikon och TRACON Pharmaceuticals. Se sammanfattningen för alla andra författares relevanta finansiella upplysningar.

Asco årsmöte