vilka är de cellulära mekanismerna bakom OSMORECEPTION?

”effektiva” lösta ämnen är de som penetrerar celler långsamt, eller inte alls, vilket skapar en osmotisk gradient som orsakar ett utflöde av vatten från osmoreceptorceller. Den resulterande krympningen av osmosensitiva neuroner har visat sig aktivera membran icke-selektiva katjoniska konduktanser som genererar inåtgående ström; om den är av tillräcklig storlek, producerar den resulterande depolariseringen av osmoreceptorneuronen sedan en åtgärdspotential.10 omvänt skapar ”ineffektiva” lösta ämnen som penetrerar celler lätt ingen osmotisk gradient och har således liten eller ingen effekt på cellvolymen hos osmoreceptorerna. Elektrofysiologiska studier av neuroner i OVLT visar att de visar förändringar i aktionspotential avfyrningshastighet som varierar i proportion till toniciteten hos extracellulär vätska, vilket stöder sannolikheten för att dessa celler representerar osmosensoriska neuroner.5 osmotiskt framkallade förändringar i avfyrningshastigheten för OVLT-neuronerna reglerar i sin tur synaptiskt den elektriska aktiviteten hos nedströms effektorneuroner, vilket är viktigt inklusive de magnocellulära AVP-neuronerna i Sonen och PVN, genom graderade förändringar i frisättning av den excitatoriska neurotransmittorn glutamat. Denna mekanism överensstämmer väl med det observerade förhållandet mellan effekten av specifika lösta ämnen såsom natrium, mannitol och glukos på AVP-utsöndring (Figur 2).

antagandet att cellvolymen hos osmoreceptorcellerna representerar den primära signalhändelsen genom vilken osmoreceptorer upptäcker förändringar i toniciteten hos den extracellulära vätskan väcker några intressanta dilemman. För det första reglerar de flesta celler i kroppen sin volym för att förhindra eller minimera de skadliga effekterna av cellsvullnad eller krympning på cellulära funktioner. Men om osmoreceptorer visade volymreglerande ökningar eller minskningar som svar på förändringar i extracellulär tonicitet, skulle detta inte möjliggöra en absolut plasma-osmolalitet kring vilken kroppsvätskehemostas upprätthålls; det vill säga kronisk hyperosmolalitet skulle inte framkalla ihållande stimuli för AVP-utsöndring och törst. Resultat som använder OVLT-neuroner i kortvariga dispergerade kulturer tyder verkligen på att dessa celler inte volymreglerar, i överensstämmelse med deras förmodade funktion som de primära hjärnosmoreceptorerna.11 huruvida detta också är sant efter längre perioder av ihållande förändringar i tonicitet har inte studerats. För det andra, som svar på kroniska förändringar i tonicitet, genomgår de magnocellulära AVP-neuronerna effekter motsatta av de förväntade. Dessa neuroner förstoras som svar på kronisk hypertonicitet12 och krymper som svar på kronisk hypotonicitet.13 Detta antas vara ett resultat av förändringar i cellsyntetiska maskiner; uppreglering av de många proteiner som krävs för ökad AVP-syntes under kronisk hypertonicitet orsakar cellhypertrofi, och nedreglering av dessa proteiner under kronisk hypotonicitet ger motsatta effekter. Således måste den sanna determinanten av osmoreceptoraktivitet vara graden av sträckning av osmoreceptorcellmembranet, med efterföljande effekter på sträckaktiverade eller sträckinaktiverade kanaler, snarare än neurons absoluta storlek.10 i denna mening fungerar osmoreceptorer som mekanoreceptorer som detekterar graden av membransträckning på cellulär nivå, liknande funktionen hos baroreceptorer på vaskulär nivå.

den cellulära osmosensmekanismen som används av OVLT-cellerna är en inneboende depolariserande receptorpotential, som dessa celler genererar genom ett molekylärt transduktionskomplex. Nya resultat tyder på att detta sannolikt inkluderar medlemmar av transient receptor potential vanilloid (TRPV) familj av katjonkanalproteiner. Dessa kanaler aktiveras i allmänhet av cellmembransträckning för att orsaka en icke-selektiv konduktans av katjoner, med en preferens för Ca2+. Flera studier har karakteriserat olika medlemmar av TRPV-familjen som cellulära mekanoreceptorer i olika vävnader.14

både in vitro-och in vivo-studier av TRPV-familjen av katjonkanalproteiner ger bevis som stöder roller för TRPV1 -, TRPV2-och TRPV4-proteiner vid transduktion av osmotiska stimuli hos däggdjur.15 en N-terminal trpv1-variant uttrycks i OVLT-celler, och trpv1-nollmöss har defekter i osmotiskt stimulerad AVP-utsöndring och törst.5 heterologt uttryck av trpv2-genen i Cho-celler (Chinese hamster ovary) orsakar en aktivering av Ca2 + – tillströmning som svar på hypotonicitet, ett svar som kan efterliknas av cellmembransträckning.15 trpv4-transfekterade celler svarar på samma sätt som hypotonicitet och mekanisk stretch, och de visar bristfälliga volymreglerande minskningar som svar på hypoosmolalitet.16 Men in vivo-studier har gett inkonsekventa resultat. trpv4-Nollmöss har ett potentierat AVP-svar på en kombinerad hypertonisk och hypovolemisk stimulans i en studie17 men trubbiga svar från både AVP-utsöndring och törst till en selektiv hypertonisk stimulans i en annan.18 dessa fynd är inte nödvändigtvis motsägelsefulla eftersom både AVP-utsöndring och törst sannolikt är under bimodal kontroll; det vill säga de stimuleras av hypertonicitet och hämmas av hypotonicitet.19 till stöd för denna möjlighet leder behandling med desmopressin till hyponatremi hos trpv4-nollmöss men inte kontroller av vildtyp, vilket indikerar ett misslyckande med osmotisk hämning av dricks.18 således kan olika kanaler och/eller olika uppsättningar osmoreceptorceller förmedla motsatta svar på cellmembransträckning, även om osmosensitiva hämmande neuroner ännu inte har identifierats i OVLT.5

de kombinerade studierna hittills stöder därför starkt karakteriseringen av TRPV1, TRPV2 och TRPV4 som osmomechano-TRPs.15 trots den mycket lovande karaktären av dessa fynd är emellertid flera dilemman uppenbara med avseende på deras engagemang i hjärnans osmoreception. För det första är det slående att djur med gendeletioner av enskilda medlemmar i TRPV-familjen manifesterar trubbig AVP-utsöndring och törst men har en normal basal plasma-osmolalitet. Dessa resultat står i tydlig kontrast till djur med lesioner som förstör OVLT och omgivande hypotalamus, där osmotiskt stimulerad AVP-utsöndring och törst praktiskt taget avskaffas, vilket leder till kroniskt förhöjd plasmaosmolalitet. Detta ökar sannolikheten för att olika jonkanaler, eller möjligen kombinationer av underenheter från olika kanaler, förmedlar osmoresponsivitet i hjärnan och kompenserar för frånvaron av enskilda jonkanaler. För det andra är det förvånande att alla TRPV-kanaler verkar aktiveras av membransträckning, inklusive cellsvullnad inducerad av extracellulär hypotonicitet, medan in vitro-studier av förmodade OVLT-osmoreceptorer har indikerat att mekanismen som är ansvarig för hyperosmolär aktivering av dessa celler är aktivering av en sträckinaktiverad katjonisk konduktans som svarar på cellkrympning.10 dessa och andra frågor återstår att besvara innan vi förstår hjärnans osmoreceptorer och hur de fungerar.