studiemål

syftet med denna studie är att avgöra om laparoskopisk sacrohysteropexy hos kvinnor med livmodernedstigningsstadium 2 eller högre förbättrar resultatet när det gäller återfall av prolaps, livskvalitet, komplikationer, sjukhusvistelse, postoperativ återhämtning, sexuell funktion och kostnadseffektivitet jämfört med vaginal sacrospinous hysteropexy.

hypotes

baserat på litteraturen antar vi att det inte finns någon skillnad i kirurgisk framgångsgrad för det apikala facket mellan laparoskopisk sacrohysteropexy och vaginal sacrospinous hysteropexy hos symptomatiska kvinnor med livmodernedstigning POP-Q steg 2 eller högre. Eventuellt kan laparoskopisk sacrohysteropexy associeras med snabbare postoperativ återhämtning, mindre dyspareuni postoperativt och lägre återfallshastigheter med avseende på den främre vaginalväggen.

studiedesign

LAVA-studien är en prospektiv, randomiserad kontrollerad icke-blindad klinisk studie utförd i syfte att bestämma icke-underlägsenhet av den primära slutpunkten (kirurgisk framgång för det apikala facket) mellan laparoskopisk sacrohysteropexy och vaginal sacrospinous hysteropexy. Studien kommer att vara en öppen studie, eftersom det är omöjligt att blinda de deltagande patienterna och vårdpersonalen för det kirurgiska ingrepp som kvinnan tilldelas. Uppföljning efter sex månader, ett och fem år kommer dock att göras av en läkare som inte är involverad i operationen. Postoperativ uppföljning kommer att äga rum efter 6 veckor, 6 Månader, 12 månader och årligen därefter till 5 år. Patienterna kommer att genomgå en vanlig gynekologisk undersökning (inklusive en POP-Q-undersökning) och fylla i frågeformulär. Studiens utformning presenteras i Figur 1.

studiedesign.

primära och sekundära resultat

kirurgisk framgång i mittfacket vid 1 och 5 års uppföljning i båda studiegrupperna kommer att betraktas som det primära resultatet. Framgång definieras som livmoderhalsens position vid eller över mitten av vagina (C < -TVL/2), inga symtom (definierat som inga symtom på vaginal utbuktning och utskjutning på det validerade frågeformuläret) och ingen reoperation eller pessary användning för återkommande apikal prolaps . Misslyckande i ett av dessa områden kommer att utgöra ett misslyckande. Sekundära resultat av denna studie inkluderar prolaps av det främre och bakre facket, subjektivt resultat och förbättring av allmän och sjukdomsspecifik livskvalitet, komplikationer, sjukhusvistelse, postoperativ återhämtning, sexuell funktion, kostnadseffektivitet och livmoderproblem (t.ex. onormal blödning, cervikal dysplasi) och behovet av efterföljande hysterektomi.

studiepopulation och rekrytering

alla kvinnor som söker behandling för symtomatisk bäckenorganprolaps med livmodernedstigning POP-Q steg 2 eller högre är berättigade till inkludering i LAVA-studien. Totalt kommer 124 kvinnor att delta i denna rättegång. Patienter med samtidiga främre/bakre defekter eller samtidig inkontinenskirurgi kan inkluderas.

kvinnor med tidigare bäckenbotten eller prolapsoperation, känd malignitet i livmoderhalsen eller cervikal dysplasi, språkbarriärer, en önskan att bevara fertiliteten, förekomst av immunologiska eller hematologiska störningar som stör återhämtningen efter operationen, kontraindikationer för laparoskopisk kirurgi (t. ex. eller äggstockar som orsakar symtom och / eller kräver behandling, onormal livmoderblödning som kräver kirurgisk behandling, postmenopausal blödning under det senaste året och kvinnor som inte vill återvända för uppföljning är undantagna från denna studie. Inkludering av kvinnor med livmoderhalsförlängning kommer att överlåtas till den inskrivna kirurgens eget gottfinnande. Om kirurgen anser att kirurgisk förkortning av livmoderhalsen eller till och med vaginal hysterektomi är mer lämplig på grund av en distinkt förlängning ska patienten inte registreras. Bedömning för behörighet utförs av en gynekolog på det deltagande sjukhuset. Patienter som är berättigade till denna studie får råd om den långa uppföljningstiden som krävs för denna studie. Därefter ges skriftlig patientinformation som innehåller information om mål, design, metoder, möjliga fördelar och nackdelar med studiebehandlingarna och information om att icke-samarbete med studien eller tillbakadragande inte kommer att få konsekvenser för deras behandling. Ett intervall på minst en vecka mellan det primära besöket och nästa möte ger tillräckligt med tid för kvinnor att tänka på deltagande. Före randomisering erhålls skriftligt informerat samtycke.

deltagande sjukhus

ett universitetssjukhus i Belgien och fem Nederländska allmänna sjukhus kommer att delta i denna studie och registrera patienter.

randomisering

Efter att patienter har samtyckt till att delta i denna studie kommer randomisering att utföras av den samordnande forskaren centralt via en webbplats med hjälp av en datorgenererad randomiseringstabell. Ämnena tilldelas i ett förhållande 1: 1 till antingen vaginal sacrospinous hysteropexy eller laparoskopisk sacrohysteropexy. Randomiseringen kommer att stratifieras enligt centrum och svårighetsgrad av prolaps (POP-Q steg 2, 3 eller 4). Ordningen på resultaten är okänd för utredarna eller de deltagande gynekologerna. Uppgifterna kommer att hållas anonyma. Ämnena kommer att informeras om det tilldelade operativa förfarandet strax efter randomiseringen. Ämnen som drar sig tillbaka efter randomisering kommer att behandlas enligt gynekologens preferens.

datainsamling

alla patienter kommer att genomgå rutinmässig gynekologisk undersökning, som ingår i standardproceduren före operationen. Denna undersökning inkluderar ultraljud i bäckenet för att utesluta livmoder-eller äggstocksjukdom, rutinmässig Pap-smear och vaginal inspektion i 45 msk halvupprätt läge för iscensättning av uterovaginal prolaps genom en POP-Q-undersökning. Maximal prolaps demonstreras och identifieras genom att be patienten att hosta och utföra en Valsalva-manöver medan varje vaginalvägg exponeras individuellt.

för att få baslinjeegenskaper hos båda patientgrupperna uppmanas alla patienter att fylla i standardiserade frågeformulär vid inkludering. Dessa frågeformulär är validerade frågeformulär för livskvalitet (RAND 36, Euroqol 5D, Urogenital Distress Inventory, Defecatory Distress Inventory, Incontinence Impact questionnaire) och två frågeformulär om sexuell funktion (Bäckenorganprolaps/urininkontinens sexuell frågeformulär och utvalda objekt från ”Vragenlijst Seksuele Disfuncties”) . Preoperativ urodynamisk utvärdering utförs endast hos kvinnor med blåsdysfunktion.

under sjukhusvistelse och under de första 6 veckorna efter operationen uppmanas patienterna att hålla en dagbok som innehåller följande saker: postoperativ smärta mätt med Visual Analogue Score (VAS), använt smärtstillande medel och Ri-10 recovery questionnaire. Ri-10 recovery questionnaire är ett validerat frågeformulär för livskvalitet som mäter subjektiv postoperativ återhämtning . För att förhindra en återkallande bias så mycket som möjligt kommer patienterna att ringas två och fyra veckor efter operationen som en påminnelse om att fylla i dagboken. Efter operationen kommer patienterna att besöka sjukhuset vid 6 veckor (rutinmässigt postoperativt samråd), 6 Månader, 12 månader och årligen därefter. Uppföljningens totala varaktighet är 5 år. Varje kontroll innehåller ett standardiserat skriftligt frågeformulär om livskvalitet och sexuell funktion (liknande frågeformulären vid baslinjen) och en klinisk undersökning (inklusive POP-Q).

de validerade frågeformulären kommer att administreras av de deltagande sjukhusen (baslinje och 6 veckor postoperativt) och av det samordnande sjukhuset (6 månader postoperativt och årligen därefter).

interventioner

berättigade kvinnor kommer slumpmässigt att tilldelas för att få antingen en laparoskopisk sacrohysteropexy eller en vaginal sacrospinous hysteropexy. Den vaginala proceduren kan utföras under allmän eller spinalbedövning, beroende på patientens och anestesiologens preferens. Den laparoskopiska proceduren kommer att utföras under generell anestesi. Alla kvinnor får peri-operativa antibiotika och trombosprofylax. Postoperativt placeras en blåskateter och avlägsnas efter en dag. Patienter kommer att få smärtstillande medel vid behov i enlighet med lokalt sjukhusprotokoll. Alla patienter rekommenderas att avstå från tungt fysiskt arbete under en minimal period av 6 veckor.

för att standardisera båda procedurerna och förhindra variation i procedurer har ett protokoll utvecklats för båda kirurgiska ingrepp. Alla procedurer utförs enligt detta standardiserade protokoll och även alla deltagande sjukhus använder samma material för procedurerna (t.ex. suturer, nät). Minst tjugo procedurer måste ha utförts av deltagande gynekologer för att eliminera en inlärningskurva effekt. Det är tillåtet för deltagande gynekologer att samarbeta med en kollega gynekolog: en gynekolog kan utföra laparoskopisk sacrohysteropexy och den andra gynekologen kan utföra vaginal sacrospinous hysteropexy.

laparoskopisk sacrohysteropexy

patienten placeras i litotomiposition. En livmodermanipulator (Clearview, Clinical Innovations LLC, Murray, UT, USA) är placerad för att ge visualisering av den kirurgiska platsen.

fyra laparoskopiska portar (navel, suprapubisk, två laterala portar) kommer att placeras och ett pneumoperitoneum kommer att skapas. Colon sigmoid kan avlägsnas från operationsfältet genom att fästa det på bukväggen genom en sutur genom någon plica epiploica. Bukhinnan över sakral udde kommer att snittas; den högra urinledaren kommer att identifieras. Varje bred ligament vid nivån av cervico-uterine-korsningen öppnas. Vesico-uterine peritoneum kommer att snittas och blåsan dissekeras distalt i 2-3 cm. En bifurcated polypropylen platt mesh (Gynemesh, Ethicon Inc, Sommerville, NJ, USA) kommer att användas. Nätets armar kommer att introduceras bilateralt genom fönster skapade i de breda ligamenten. Permanenta suturer (Mersilene 2.0, Ethicon, Sommerville, NJ, USA) kommer att placeras genom nätets armar och den främre livmoderhalsen (2-3 suturer) och den bakre livmoderhalsen (4 suturer). Kirurgen får placera nätet längre ner i den främre och bakre vaginalväggen för att behandla fackspecifika prolapser. Nätet kommer att klibbas till sakral udde med 5,3 3.7 mm Titan häftklamrar (endoskopisk Multifeed häftapparat-20, Ethicon Inc, Sommerville, NJ, USA) för att höja livmodern (3 häftklamrar). Bukhinnan kommer att stängas med 5,3 3,7 mm 3,7 mm titan häftklamrar (endoskopisk Multifeed häftapparat-20, Ethicon, Sommerville, NJ, USA) som täcker den udde delen av nätet och en löpande sutur (Vicryl 2.0, Ethicon Inc, Sommerville, NJ, USA) som täcker den cervikala delen av nätet. De laparoskopiska portarna kommer att tas bort och såren kommer att stängas. Vaginal undersökning efter laparoskopisk hysteropexi är en del av protokollet och ytterligare främre och/eller bakre kolporrhaphy eller inkontinenskirurgi kan utföras vid behov enligt sjukhusets standardprocedurer.

Vaginal sacrospinous hysteropexy

patienten placeras i litotomiposition. Tillgång till det sakrospinösa ligamentet erhålls genom pararektalrummet. Den bakre vaginalväggen kommer att snittas och separeras från ändtarmen. Den högra ischiala ryggraden kommer att lokaliseras digitalt och efter upprullningsplacering synliggörs ligamentet genom trubbig dissektion. Två permanenta suturer (Prolene 1.0, Ethicon Inc, Sommerville, NJ, USA) kommer att placeras under direkt syn genom det högra sakrospinösa ligamentet minst 2 cm från ischial ryggraden. Därefter kan en ytterligare främre och/eller bakre kolporrhaphy-eller inkontinenskirurgi utföras enligt sjukhusets standardprocedurer. De permanenta suturerna kommer att placeras genom den bakre sidan av livmoderhalsen och två tredjedelar av den bakre vaginalväggen kommer att stängas med absorberbara suturer (Vicryl 2.0, Ethicon Inc, Sommerville, NJ, USA). De permanenta suturerna kommer att stramas och livmoderhalsen kommer att åtgärdas. Resten av vaginalväggen kommer att stängas.

statistisk analys

provstorlek och effektberäkningar

provstorleksberäkning utfördes med användning av Provkraft 2.0 (SPSS inc. Chicago, IL, USA). Syftet med studien är att klargöra om laparoskopisk sacrohysteropexy och vaginal sacrospinous hysteropexy inte skiljer sig signifikant i kirurgisk framgångsgrad för apikala facket. Vi strävar efter att visa icke-underlägsenhet av laparoskopisk sacrohysteropexy vid både 1 och 5 år (dvs. två tester på den primära slutpunkten kommer att utföras). Två grupper om 55 patienter kommer att inkluderas för att ge en 80% effekt för en icke-underlägsenhetsmarginal på 10% förutsatt en återfall av prolaps vid apikala facket på 3%. Med hänsyn till 10% avgång kommer ett antal 62 patienter att inkluderas i varje studiearm. Detta bortfall kan förväntas när patienter, efter randomisering, är missnöjda med sin tilldelade behandling och väljer att avsluta sitt deltagande i studien eller på grund av ofullständiga eller förlorade data. Totalt kommer 124 kvinnor att ingå i denna studie.

dataanalys

analysen kommer att utföras med avsikt att behandla och stratifieras för Centrum och svårighetsgrad av prolaps. Patientegenskaper kommer att sammanfattas med hjälp av beskrivande statistik för kontinuerliga variabler (genomsnittlig standardavvikelse i genomsnitt, minimum, maximum och provstorlek) och frekvenstabeller för kategoriska variabler (siffror och procentsatser).Statistisk analys av data kommer att genomföras vid 12 och 60 månaders uppföljning.

kirurgisk framgång för det apikala facket vid 1 och 5 års uppföljning i båda studiegrupperna kommer att betraktas som det primära resultatet. Framgång definieras som livmoderhalsens position vid eller över mitten av vagina (C < -TVL/2), inga symtom (definierat som inga symtom på vaginal utbuktning och utskjutning på det validerade frågeformuläret) och ingen reoperation eller pessary användning för återkommande apikal prolaps. Misslyckande i ett av dessa områden kommer att utgöra ett misslyckande. Non-inferiority av laparoskopisk sacrohysteropexy till vaginal sacrospinous hysteropexy kommer att avslutas om 95% konfidensintervall (CI) inte överstiger non-inferiority marginal på 10% (Figur 2, scenario B). Om hela 95% CI överstiger non-inferiority-marginalen på 10%, kommer laparoskopisk sacrohysteropexy att anses vara sämre (scenario C). Om 95% ki för skillnaden i kirurgiska framgångsgrader ligger kvar från noll, kan man dra slutsatsen att det finns bevis för överlägsenhet av laparoskopisk sacrohysteropexy över vaginal sacrospinous hysteropexy (scenario a) .

tolka resultat av icke-inferioritetsförsök. Det står för non-inferiority-marginalen. Resultaten av en non-inferiority-studie kan dra slutsatsen överlägsenhet (A) eftersom 95% konfidensintervall (CI) ligger kvar från noll (a), non-inferiority eftersom 95% CI inte överstiger 25% ci. Om 95% av KI: n inkluderade en ökning av antalet Ci, är resultaten ofullständiga (D).

etik

studien genomförs i enlighet med principerna i Helsingforsdeklarationen. LAVA-försöket har godkänts av medicinska etiska Utskottet för Isala Klinieken Zwolle (METC 13/0320) och de lokala etiska utskotten för de deltagande centren. Före randomisering kommer informerat samtycke att erhållas.