IMR-687 minskar voc, Smärtkriser hos SCD-patienter i fas 2a-studie
sex månaders behandling med oral IMR-687 minskade säkert och effektivt antalet vaso-ocklusiva kriser (VOC) och andra sjukdomsassocierade smärtkriser hos vuxna med sicklecellsjukdom (SCD), uppdaterade data från en klinisk fas 2a-studie visar.
de flesta fördelarna observerades när patienterna fick de högsta doserna, noterade forskarna, och att kombinera behandlingen med hydroxyurea verkade inte ge ytterligare fördelar.
” jag uppmuntras av de inkrementella uppgifterna från denna avläsning, särskilt mot bakgrund av COVID-19-pandemiutmaningarna,” sade Biree Andemariam, MD, rättegångens ledande utredare, i ett pressmeddelande. Andemariam är chef för New England Sickle Cell Institute vid UConn Health, och en associerad professor vid University of Connecticut School of Medicine.
”detta inkluderar en gynnsam säkerhetsprofil för IMR-687, lägre frekvens av VOC/SCPCs och VOC-relaterade sjukhusvistelser i populationen A1 monoterapi arm och förbättringar i flera biomarkörresultat över både monoterapi och kombinationsgrupper,” tillade hon.Andemariam noterade också att dropparna i ”kliniskt utnyttjade biomarkörer för inflammation och hjärtstress” som ses i monoterapi-gruppen tyder på att ”högre doser av IMR-687 kan ha nya antiinflammatoriska och kardiovaskulära fördelar vid sicklecellsjukdom.”
Rahul Ballal, PhD, VD och koncernchef för Imara, som utvecklar terapin, sa att dessa resultat ”startar ett viktigt år med dataavläsningar” för sitt företag.
Imara planerar att rapportera uppdateringar om fas 2a-prövningens separata men öppna förlängning (NCT04053803) i slutet av juni och att presentera detaljerade data från huvudstudien (nct03401112) vid ett kommande medicinskt möte.
Interimsdata från Ardent, en fas 2b-studie (Nct04474314) som testar högre doser av IMR-687, förväntas också vid årets slut.
IMR-687 verkar genom att blockera fosfodiesteras 9 (PDE9), ett enzym som finns i röda blodkroppar som normalt förstör en signalmolekyl som kallas cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP), vars nivåer vanligtvis är lägre hos personer med SCD.
genom att undertrycka PDE9 och öka nivåerna av cGMP tros IMR-687 återaktivera produktionen av fetalt hemoglobin i röda blodkroppar, vilket i slutändan lindrar SCD-symtom och minskar komplikationer. Fetalt hemoglobin är en form av hemoglobin, mestadels närvarande hos nyfödda, som transporterar syre mer effektivt än sin vuxna motsvarighet.
IMR-687 fick orphan drug, fast track och rare pediatric disease beteckningar av från US Food and Drug Administration, samt orphan drug status från Europeiska kommissionen som en potentiell SCD-behandling. Dessa är avsedda att påskynda terapiens utveckling och granskning.
den kliniska fas 2a-studien utvärderade IMR-687s säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik (dess rörelse in i, genom och ut ur kroppen), farmakodynamik (dess effekter på kroppen) och dess effekt mot placebo hos 93 vuxna, i åldrarna 18 till 55, med SCD.
studien delades in i fyra delstudier: två tester enbart IMR – 687 (grupp A och A1) och de andra två (grupp B och B1) som utvärderade terapin i kombination med hydroxyurea — en godkänd behandling för att minska frekvensen av smärtkriser och behovet av blodtransfusioner hos SCD-patienter.
deltagarna tilldelades slumpmässigt att få antingen 50 mg eller 100 mg IMR-687 eller placebo, en gång dagligen i fyra eller 12 veckor, varefter de på IMR-687 hade sina doser fördubblats fram till Vecka 16 eller 24.
tidigare interimsdata från grupp A visade att behandlingen i allmänhet var säker och resulterade i en ökning av nivåerna av fetalt hemoglobin och antalet röda blodkroppar innehållande fetalt hemoglobin eller F-celler när de gavs i de högsta doserna (100 mg och 200 mg).
nyligen annonserade resultat fokuserade på data från totalt 18 patienter från grupp A1 och 14 från grupp B1.
deltagare i båda grupperna fick antingen placebo i 24 veckor eller 50 mg (grupp B1) eller 100 mg (grupp A1) IMR-687 i fyra veckor, varefter dosen fördubblades fram till vecka 24 (cirka sex månader). Grupp B1 behandlades också med hydroxyurea.
resultaten visade att IMR-687s säkerhetsprofil överensstämde med den som rapporterats i tidigare analyser, med de vanligaste biverkningarna (biverkningar) inklusive SCD med Kris, illamående och huvudvärk.
i grupp A1 upplevde en mindre andel IMR-687-behandlade patienter voc / SCPC än de som fick placebo (58% mot 83%) — vilket återspeglade en minskning med 25%. Frekvensen av VOC-relaterade sjukhusvistelser var också dubbelt så lägre i IMR – 687-gruppen än i placebogruppen (33% mot 66%).i synnerhet observerades inga meningsfulla förändringar i nivåerna av hemoglobin och fetalt hemoglobin och i antalet F-celler efter sex månaders IMR-687-behandling, även om en ökning av fetalt hemoglobinnivåer sågs när dosen fördubblades efter fyra veckor.
initiering av den högsta dosen (200 mg) var också associerad med större minskningar av nivåerna av biomarkörer för hemolys (förstörelse av röda blodkroppar), inflammation och hjärtstress.
dosberoende minskningar av hemolysmarkörer observerades också bland grupp B1-deltagare som fick kombinationsbehandlingen, men nivåerna av inflammation och hjärtstressbiomarkörer ökade något jämfört med värden före behandling.
dessutom, trots en total ökning av fetala hemoglobinnivåer och F-celler hos patienter som fick kombinationsbehandling, var deras frekvenser av VOC/SCPCs och VOC-relaterade sjukhusinläggningar liknande dem på hydroxyurea plus placebo.
övergripande studiedata visade att IMR – 687 i allmänhet tolererades väl som en enda behandling och i kombination med hydroxyurea vid alla dosnivåer, noterades också frisättningen och att de två behandlingsregimerna visade en liknande farmakokinetisk profil.
- Författardetaljer
