publicerad: Maj 1999

biverkningar i andningsorganen till långverkande Beta-agonister

Förskrivaruppdatering 18: 24-28
maj 1999

Dr.D. Robin Taylor, universitetslektor i medicin, University of Otago Medical School, Dunedin

det har förekommit enstaka rapporter om försämring av astmakontroll, och även andningsstopp, efter påbörjandet av en långverkande beta-agonist (Serevent, Foradil, Oxis). Flera mekanismer måste övervägas för att förklara sådana reaktioner inklusive paradoxal bronkospasm, ökad bronkial respons och tolerans, men ingen av dessa har identifierats i prospektiva studier. Utövare som använder långverkande beta-agonister måste vara medvetna om möjligheten till sådana sporadiska biverkningar. Noggrann övervakning av patienter rekommenderas, särskilt under de första sex veckorna av behandlingen.

de långverkande beta-agonisterna salmeterol (Serevent) och eformoterolfumarat (Foradil, Oxis) introducerades vid en tidpunkt med ökad oro för säkerheten hos beta-agonistläkemedel. Kliniska och epidemiologiska data från Nya Zeeland hade uppmärksammat en koppling mellan regelbunden användning av fenoterol och sämre kontroll av astma och ökad risk för dödlighet från astma respektive.1,2 vid den tiden fanns det otillräckliga data för att veta huruvida de långverkande agenterna skulle bete sig på samma sätt. Dessa farhågor fick den rådgivande utskottet för läkemedelsbedömning att rekommendera att dessa nya långverkande medel ingår i programmet för intensiv läkemedelsövervakning (IMMP).

nedsatt astmakontroll möjlig med långverkande beta-agonister

bland tidiga rapporter om biverkningar fanns två där patienterna, medan de fick salmeterol, inte fick sitt normala gynnsamma svar på sina vanliga relievers (salbutamol/ipratropium). I det första upplevde en 37-årig man ökade astmasymtom efter användning av inhalerad salbutamol (MDI) sedan Man påbörjade regelbunden salmeterol. Detta bekräftades objektivt med hjälp av spirometri: fallet efter salbutamol (nebuliserat) i FEV1 var 10%. I det andra fallet utvecklade en 30-årig kvinna ”resistens” mot bronkodilatoreffekterna av både salbutamol och ipratropium (MDI och nebuliserad) inom 5 dagar efter påbörjandet av salmeterol. Rapporterna förtjänar kommentarer och uppmärksamhet.

möjliga mekanismer: paradoxal bronkospasm, ökad bronkial respons eller tolerans

försök har gjorts för att förklara sådana sporadiska biverkningar. En möjlig orsak är paradoxal bronkospasm. Detta fenomen kan förekomma i samband med all inhalerad medicinering, och dess förekomst sägs vara så hög som 4% av patienterna.3 ett fall efter inandning i FEV1, åtföljt av hosta och väsande andning, verkar vara relaterat till hjälpämnenas fysikaliska egenskaper snarare än själva läkemedlet. I en tidigare rapport om sex sådana fall, Wilkinson et al. jämförde omedelbara förändringar i FEV1 när salmeterol gavs antingen med dosinhalator eller Diskhaler.4 inga biverkningar inträffade när salmeterol administrerades av Diskhaler. Författarna drog slutsatsen att patienter som upplever paradoxal bronkospasm bör använda en torrpulveranordning. En fråga som fortfarande är obesvarad är dock varför sådana paradoxala svar kan ha uppstått i dessa fall. Det är ovanligt när man använder nebuliserad läkemedelsbehandling. Dessutom är det inte klart varför detta skulle inträffa strax efter påbörjad behandling med de långverkande bronkodilatatorerna när det inte tidigare hade noterats. Bevisbalansen är att även om regelbundna långverkande beta-agonister inte förbättrar bronkial hyperrespons (BHR) hos de flesta patienter, kan möjligheten att ökad BHR uppträder i enskilda fall, som ett resultat av läkemedelsanvändning, inte uteslutas.

dessa fall väcker också den viktigare frågan om tolerans. Tolerans innebär att med regelbunden eller hög dos användning, svaret på kompletterande kortverkande beta-agonist användning kan vara trubbig eller frånvarande. Två aspekter kräver övervägande:

1. tolerans mot bronkodilatorverkan hos kortverkande beta-agonister (används som ”relievers”) när långverkande beta-agonister inhaleras regelbundet.detta har undersökts i många av de långsiktiga studierna av effekten och säkerheten hos dessa läkemedel och inga tydliga bevis på bronkodilatortolerans har noterats.5-7 under strängare kontrollerade förhållanden dämpas emellertid förbättring av lungfunktionen efter användning av salbutamol när salmeterol används regelbundet.8 i praktiken är frågan förmodligen viktig endast under omständigheter med akut astmaattack, men kontrollerade studier har inte genomförts.
2. tolerans mot de skyddande effekterna av kortverkande beta-agonister, t.ex. mot träning eller allergenutmaningar.
   återigen har detta fenomen endast observerats i experimentella studier.9 dess relevans i den dagliga kontrollen av astma är inte klar. Indirekta bevis från en stor placebokontrollerad undersökning utförd i Nya Zeeland visade att bronkodilatorbehovet bland 165 astmatiker under exacerbationer av astma inte ökade när patienter tog regelbunden salmeterol jämfört med placebo.10

sällsynta fall av andningsstopp rapporterade i Storbritannien

efter introduktionen av salmeterol i Storbritannien rapporterades tre fall av andningsstopp som inträffade strax efter att patienterna hade påbörjats på läkemedlet.11 samtidigt rapporterade United Kingdom Committee on the safety of Medicines 26 fall av försämring av astma strax efter införandet av långverkande beta-agonister.12 tillbakadragande av läkemedlet resulterade i förbättring. Liksom de fall som registrerats i Nya Zeeland verkar sådana händelser vara sporadiska och sällsynta men ändå orsaka oro. De verkar följa ett mönster men låter sig inte lätt förklaras antingen i termer av paradoxal bronkospasm eller tillkomsten av tolerans.

På senare tid har en epidemiologisk studie gett försäkran om att introduktionen av den långverkande beta-agonisten salmeterol inte har associerats med en ökning av episoder av nästan dödlig astma.13 dessa epidemiologiska data kompenserar problem som kan ha uppstått till följd av enskilda fallrapporter.

övervaka patienter under de första sex veckorna av behandlingen

långverkande beta-agonister är effektiva medel för att kontrollera symtomen på bronkialastma hos de flesta patienter. PHARMAC subventionerar för närvarande deras användning hos patienter med symtomatisk måttlig till svår och ofta instabil sjukdom (särskild myndighet behövs14).

utövare borde vara medvetna om potentialen för försämring av astmakontroll efter introduktionen, om än sällan. Detta inträffar ofta inom de första sex veckorna av behandlingen, därför rekommenderas noggrann övervakning av patienter vid denna tidpunkt. Övervakning av toppflöden, åtminstone på kort sikt, bör uppmuntras. Patienter bör rådas att söka råd om de upplever brist på nytta av att använda relievermedicin.

överensstämmelse med inhalerade steroider-vilket kan vara mindre om den långverkande beta-agonisten initialt förbättrar symtomen – bör betonas. Det långverkande medlet bör dras tillbaka i händelse av försämrad astmakontroll i avsaknad av andra förklaringar till de negativa kliniska händelserna.

korrespondens till Dr Dr Taylor, universitetslektor i medicin, Institutionen för medicin, University of Otago Medical School, PB 913, Dunedin telefon 03 474 0999, fax 03 474 7641, [email protected]

1. Sears MR, Taylor DR, Skriv ut CG, et al. Regelbunden inhalerad beta-agonistbehandling vid bronkial astma. Lancet 1990; 336: 1391-6.
2. Pearce N, Beasley R, Crane J, et al. Slutet på Nya Zeelands astmadödlighetsepidemi. Lancet 1995; 345: 41-4.
3. Yarbrough J, Mansfield L, Ting S. doserad dos inducerad bronkospasm hos astmatiska patienter. Ann Allergi 1985; 55: 25-7. det är en av de mest populära och mest populära spelen i världen. Paradoxal bronkokonstriktion hos astmatiska patienter efter salmeterol genom doserad inhalator. BMJ 1992; 305: 931-2.
4. Tattersfield AE. Klinisk farmakologi av långverkande beta-receptoragonister. Biovetenskap 1993; 52: 2161-9. det finns många olika typer av produkter. En jämförelse av salmeterol med albuterol vid behandling av mild till måttlig astma. N Engl J Med 1992; 327: 1420-5.
5. D ’ Alonzo GE, Nathan RA, Henochowicz S, Morris RJ, Ratner P, Rennard SI. Salmeterolxinafoat som underhållsbehandling jämfört med albuterol hos patienter med astma. JAMA 1994; 271: 1412-6.
6. Grove A, Lipworth BJ. Bronkdilaterande subsensitivitet mot salbutamol efter salmeterol två gånger dagligen hos astmatiska patienter. Lancet 1995; 346: 201-6.
7. Cockcroft DW, Swystun VA. Funktionell antagonism: tolerans producerad av inhalerade beta2-agonister. Thorax 1996; 51: 1051-6.det finns många olika typer av produkter. Astmakontroll under långvarig behandling med regelbunden inhalerad salbutamol och salmeterol.Thorax 1998; 53: 744-52. Jag är en av de mest kända och mest kända. Andningsstopp hos unga astmatiker på salmeterol. Respir Med 1993; 87: 227-8.
8. Anon. Salmeterol (Serevent) Curr Probl 1991 Nr 31. det finns många olika typer av produkter. Fallkontrollstudie av salmeterol och nästan dödliga astmaattacker. Thorax 1998; 53: 7-13.
9. Nya Zeelands läkemedelsschema, April 1999, sid.152-3.