resultaten var intressanta, men inte särskilt slående för Skinner—tills hans team testade DDT, ett bekämpningsmedel som användes allmänt i USA innan det förbjöds på 1970-talet på grund av dess inverkan på fågelpopulationer och oro för att det skulle kunna skada människors hälsa. Återigen hade råttor vars mödrar eller mormor hade utsatts för kemikalien normal kroppsstorlek. ”Men av F3 hade 50 procent av befolkningen, både man och kvinna, fetma,” påminner Skinner. ”Vi sa,” Wow, det här är en stor affär.”3

Skinners tankar vände sig till den dramatiska ökningen av fetma bland amerikanska vuxna under de senaste decennierna; för närvarande är mer än en tredjedel av amerikanska vuxna överviktiga. ”Min gissning är att det förmodligen inte finns en kvinna som var gravid på 1950-talet som inte utsattes för DDT”, säger han. ”När vi började se de överviktiga djuren klickade det. . . . Kanske hade dessa 1950-talets exponeringar något att göra med dagens mänskliga situation.”

i allt högre grad finner vi att miljöexponeringar för kemikalier kan vara en underkänd tredje faktor i epidemin.- Leonardo Trasande,
New York University School of Medicine

hans IDE är helt spekulativ, och Skinner är snabb att påpeka att det inte finns några direkta bevis för att förfädernas bekämpningsmedelsexponeringar orsakar viktökning i framtida generationer av människor. Men tanken att kemikalier i miljön konspirerar för att göra oss mottagliga för fetma får dragkraft. Under det senaste decenniet har forskare identifierat dussintals kemikalier som kan orsaka fetma hos djur eller metaboliska störningar på cellulär nivå. Och observationsstudier på människor har föreslagit en koppling mellan miljökemisk exponering och större kroppsmassindex (BMI).

”detta är inte för att minimera kost och fysisk aktivitet; de är fortfarande de främsta orsakerna till fetmaepidemin”, säger Leonardo Trasande från New York University (NYU) School of Medicine. ”Det är bara att vi i allt högre grad finner att miljöexponeringar mot kemikalier kan vara en underkänd tredje faktor i epidemin.”

introduktion av obesogener

i början av 2000-talet var Bruce Blumberg vid University of California, Irvine, vid ett möte i Japan när han hörde ett tal om tributyltin (TBT), en kemikalie som används i marina färger för att förhindra att organismer växer på fartygens skrov. Blumberg studerar hormonstörande ämnen, och hans grupp tittade på om vissa kemikalier, inklusive TBT, kunde aktivera en nukleär hormonreceptor som kallas steroid-och xenobiotisk receptor; bland annat är det viktigt för läkemedelsmetabolism. Presentationen beskrev hur TBT kan orsaka sexomvändning i fisk, och Blumberg undrade vad exakt TBT var upp till.Blumberg bad sitt team hemma i Kalifornien att testa TBT på hela sin samling av nukleära hormonreceptorer in vitro. Gruppen fann att föreningen aktiverade en fettsyrareceptor kallad PPARy.4 ”Det finns bara ett sätt du kan gå med den informationen”, säger Blumberg. ”Denna receptor är huvudregulatorn för fettcellutveckling.”Forskarna fortsatte med att visa att TBT kan sporra adipocytprekursorer för att differentiera till fettceller in vitro,4 som lever grodor utsatta för det utvecklar fettavlagringar runt sina gonader och att möss utsatta för TBT i utero har större fettbutiker som vuxna. Generationer av de exponerade djurens avkommor är också benägna att öka adipositeten.

i en 2006-granskning myntade Blumberg och UC Irvine-kollegaen Felix gr Baccoln en ny term för sådana miljökemikalier kopplade till fettförstärkning: obesogener.5 Även om Blumbergs arbete inte var det första som implicerade sådana ämnen i fetma, definierade termen obesogen en framväxande undersökningslinje som ifrågasatte den strikta kalorier-i-kalorier-ut-dogmen om viktreglering. ”Det tar bara någon att säga något som fångar människors uppmärksamhet”, säger Jerry Heindel, en vetenskaplig programadministratör vid National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS) som hade drivit för byrån att prioritera obesogenforskning. ”När det sägs att det finns dessa kemikalier kallar vi obesogener, som fångade människors uppmärksamhet.”

” tills dessa nya miljöfaktorer till fetma kom, trodde de flesta att fetma kom från en energiobalans: äter för mycket eller spenderar för lite,” instämmer De-Kun Li, en epidemiolog vid Kaiser Permanente i Oakland, Kalifornien. Även om ingen förnekar att mat och motion är avgörande för kroppsvikt, är de inte allt, säger han. Ett litet men växande antal forskare är nu övertygade om att kemiska exponeringar—i synnerhet de som rör sig med hormonella vägar—gör människokroppen mottaglig för fetma inför moderna, midjeutmanande livsstilar.

hur obesogener fungerar

fettfaktorer: Obesogener, såsom den omfattande studerade fungiciden tributyltin (TBT), kan verka på olika sätt för att främja fettlagring och fettvävnadsproduktion, ofta genom att störa hormonell signalering.
se full infographic: WEB / PDFLUCY CONKLINNot långt efter att Blumberg och hans kollegor publicerade sitt första arbete med tbt: s aktivering av PPARy, började endocrine-disorder specialist Rob Sargis ett stipendium vid University of Chicago för att studera metabolisk sjukdom. Sargis undrade om obesogener också kunde agera genom andra hormonella vägar. I synnerhet har läkare länge vetat att för mycket kortisol—ett glukokortikoidhormon som svarar mot stress—kan orsaka ett tillstånd som kallas Cushings syndrom, vilket kan innebära diabetes, viktökning och till och med fetma. Kan miljömässiga endokrina störningar orsaka fetma och metaboliska problem genom glukokortikoidsignalering också?

Sargis och hans medarbetare bestämde sig för att screena för föreningar som kan störa glukokortikoidsignalering i fettcellkulturer. Fyra stod ut: BPA; dicyklohexylftalat (en mjukgörare); och två bekämpningsmedel, endrin och tolylfluanid. Varje förening aktiverade glukokortikoidreceptorn och främjade fettcelldifferentiering och lipidackumulering.6 ”Vi visste att vi var på något”, säger Sargis. ”Frågan var, vad var den molekylära mekanismen?”

de började med insulinsignalering, med tanke på Sargis intresse för metabolism och glukokortikoider kända förmåga att störa denna glukosreglerande väg. Ytterligare experiment avslöjade att tolylfluanid fastnade normal insulinsignalering genom att nedreglera en medlem av insulinsignaleringskaskaden. Detta gjorde att cellerna blev resistenta mot hormonet.7 ”vi upptäckte denna specifika defekt, som berättade för oss att det inte var öppen toxicitet utan en specifik störning i cellsignalering”, säger Sargis. Och tidigare i år visade Sargis team att möss som matades med tolylfluanid blev insulinresistenta och fick vikt och fettmassa.8

och om och om: möss som utsätts för TBT hamnar med fettavlagringar i levern och testiklarna och större fettmassa i hela kroppen. Dessa effekter kan fortsätta genom generationer, förmodligen via epigenetiska mekanismer.
se hela infografiken: Under tiden har Blumberg och andra fortsatt att hash ut hur obesogen störning av endokrin signalering bidrar till fettlagring, produktion av fettceller och övergripande metabolisk dysfunktion. Till exempel har Blumberg och hans kollegor visat att hos möss utsatta för hormonstörande TBT i utero blir benmärgs-och fettvävnadsledda mesenkymala stamceller fettceller (i motsats till ben, brosk eller muskel) i mycket större antal än motsvarande celler i obehandlade möss. Senast fann Blumberg att när utsatta djur matas med en fettrik diet blir de fetare snabbare (resultaten är ännu inte publicerade). ”De hanterar kalorier annorlunda, och det är vad vi alltid trodde.”

forskare har visat hos möss och in vitro att exponering för ett flamskyddsmedel (2,2′,4,4′-tetrabromerad difenyleter eller BDE-47) eller en fungicid (triflumizol) också fyller upp fettvävnad, och kemikalierna gör det via PPARy-aktivering, precis som TBT. Och andra lag har producerat bevis för att ftalater som används i plast sporrar fettcellsproduktion i cellodling och hos djur genom att aktivera PPARy också. Endokrina störningar som fungerar som östrogenmimik kan också predisponera djur för fetma. Ta BPA, till exempel, som binder till östrogenreceptorer. Precis som vid exponering för andra obesogener kan BPA som ges till möss under graviditeten leda till fetare avkommor. En metabolit av BPA, kallad BPA-G, orsakar lipidackumulering och uttryck av fettcellsdifferentieringsmarkörer i kulturer av både mus och humana adipocytprekursorer.

förutom att störa cellsignaleringen verkar vissa obesogener lämna specifika, långvariga epigenetiska märken på cellernas DNA. Skinner har till exempel funnit att metyleringsprofilen hos en råtta utsatt för DDT skiljer sig från den hos en som utsätts för plastföreningar. Även om Skinner fortfarande arbetar ut de funktionella konsekvenserna av sådana epimutationer, kan de fungera som skyltar för att identifiera vägar som störs av kemikalierna. Och mer forskning kan leda till tillförlitliga biomarkörer för exponering baserat på metyleringssignaturer, tillägger Skinner. ”Tillämpningen av vad vi hittar i gnagarmodeller skulle vara ett betydande framsteg för vården.”

de mänskliga bevisen

exponeringskontroll

När data ackumuleras om effekterna av obesogener in vitro och i djurmodeller, är frågan om hur dessa föreningar påverkar människor fortfarande i stort sett obesvarade, vilket innebär att regulatorer har lite kliniska data att fortsätta vid bestämning av acceptabla exponeringsnivåer för kemikalierna. ”Det kommer alltid att finnas viss osäkerhet”, säger Leonardo Trasande från New York University School of Medicine. ”Och vi hanterar osäkerhet i alla aspekter av mänskligt liv och politik. Frågan är: vad är tröskeln att agera?”

för bekämpningsmedel finns det en ganska standardprocess genom vilken US Environmental Protection Agency (EPA) mäter djurtoxicitet, uppskattar förväntade mänskliga exponeringar för att avgöra om kemikalierna ska begränsas eller förbjudas och sedan agerar på dessa bedömningar. Men för tiotusentals andra föreningar är Vägen mindre tydlig och leder ofta ingenstans.

nästa år kommer Toxic Substances Control Act (TSCA)—huvudlagen som reglerar kemikalier som finns i andra produkter än bekämpningsmedel, mat och kosmetika-att nå den mogna åldern av 40. ”Lagen är gammal och föråldrad”, säger Richard Denison, ledande seniorforskare vid miljöförsvarsfonden. ”Det har inte hållit jämna steg med vetenskapen.”

TSCA placerar mest kemisk reglering i händerna på EPA, även om livsmedelstillsatser och förpackningar, inklusive plast i flaskor, faller till US Food and Drug Administration. När lagen antogs 1976 fanns cirka 60 000 kemikalier på marknaden; numera finns det mer än 85 000. Men EPA har inte försökt att förbjuda en kemikalie under TSCA sedan 1980-talet. byrån tillbringade större delen av ett decennium arbetar för att förbjuda asbest, och till synes lyckats 1989. Men 1991 upphävde en appellationsdomstol domen och förklarade att EPA inte hade visat tillräckligt att fördelarna med att förbjuda asbest uppväger kostnaderna.

eftersom EPA inte kunde få ett förbud godkänt för asbest – ett känt cancerframkallande-kastade det i huvudsak upp sina händer. ”Som ett resultat, under de mer än tre och ett halvt årtiondena sedan passagen av TSCA, har EPA bara kunnat kräva testning på bara lite mer än 200 av de ursprungliga 60,000-kemikalierna som anges på TSCA-inventeringen och har reglerat eller förbjudit endast fem av dessa kemikalier under TSCA: s Avsnitt 6-myndighet,” James Jones från EPA: s kontor för kemikaliesäkerhet och Föroreningsförebyggande vittnade före kongressen i April. Och bristen på tillsyn är anledning till oro, säger Denison. ”Vi tittar på årtionden av en byrå som inte ens försöker begränsa kemikalier som vi vet utgör betydande risker.”Förenta staterna är för närvarande en av endast ett fåtal industrialiserade länder där asbest inte är helt förbjudet, trots att de klassificeras som ett känt cancerframkallande ämne av EPA, US Department of Health and Human Services och International Agency for Research on Cancer.men Denison och andra hoppas att TSCA snart kommer att få en extrem makeover. Två räkningar för närvarande i kongressen—en som har passerat huset och en annan som väntar på en fullständig omröstning i senaten när den här artikeln går till press-syftar till att göra det möjligt för EPA att prioritera kemikalier för testning, beställa lämpliga riskbedömningar, bestämma om resultaten motiverar begränsningar och genomföra regler. Men räkningarna dikterar inte” hur EPA ska göra sin riskbedömning”, säger Mark Duvall, rektor på miljö advokatbyrå Beveridge & Diamond och utanför råd för American Chemistry Council. ”Lagstiftningsspråket vid denna tidpunkt lämnar EPA mycket utrymme för att bestämma, med den bästa tillgängliga vetenskapen, vikten av vetenskapliga bevis.”

EPA har ett distinkt program för testning av endokrina störningar, som först skisserades för nästan två decennier sedan men bara implementerades för några år sedan. Av en första skärm av 52 kemikalier som publicerades på EPA: s webbplats i sommar visade sig 32 ha endokrin aktivitet in vitro eller hos djur. Byrån hade tidigare fastställt att 14 av dessa är säkra, men resten kommer att bli föremål för ytterligare granskning i djurmodellanalyser, och många fler väntar på screening. EPA antar också ett program med hög genomströmning för utvärdering av kemisk säkerhet, kallad ToxCast, som innebär en initial in vitro-screening följt av mer omfattande experiment om resultaten pekar på potentiell skada. Om TSCA-reformen gör det till lag, kan EPA äntligen ha den muskel som behövs för att agera på dessa resultat.

även om de flesta obesogenforskning pekar på kemikaliernas roller i fetma eller metabolisk störning, är effekterna inte alltid konsekventa, delvis för att analyser, exponeringsdoser och modellsystem varierar. Särskilt BPA har väckt stor debatt, inte minst om studier av adipocytprekursorer i kultur eller hos gnagare på ett tillförlitligt sätt kan förutsäga vad som händer hos människor. Även om nya kemikalier testas för säkerhet finns det inga randomiserade, kontrollerade kliniska prövningar för att undersöka effekterna av miljöämnen på fetma eller något annat tillstånd. (Se ”exponeringskontroll” till höger.)

det finns dock observationsstudier som stöder tanken att obesogener kan ha effekter hos människor som liknar dem de har hos möss. För flera år sedan samlade NYU: s Trasande och hans kollegor data från en stor nationell undersökning av barn på nivåer av BPA i urin och BMI. Bland de vita barnen i studien bestämde de sig för att högre BPA-nivåer var kopplade till en större sannolikhet för att vara överviktiga.9 ” i den minst exponerade gruppen var en av 10 överviktiga, medan i varje annat prov var en av fem överviktiga. Så effekten var betydande”, säger Trasande. (Svarta och spansktalande barn visade inte ett sådant förhållande.)

Li har också funnit ett samband mellan BPA och fetma. Bland barn i Kina fann Li att preteen-flickor (inte pojkar) med högre BPA-nivåer i urinen var mer benägna att vara i den tyngsta kategorin.10 ”i allmänhet är resultaten konsekventa”, säger han. ”Det finns en korrelation.”Men BPA metaboliseras snabbt, så ett engångsprov avslöjar inte en persons livstidsexponering, Li och Trasande anteckning. Det är också omöjligt från dessa studier att bestämma vilken som kom först, exponeringen eller tillståndet.

humandata om andra obesogener är ännu mer knappa. En systematisk genomgång av studier om ftalaters potentiella koppling till fetma kom kort när forskarna inte kunde hitta tillräckligt med metodologisk konsistens över studierna.11 faktum är att forskare inte har bra analyser för att mäta några av dessa ämnen i relevanta vävnader. Till exempel, på 1990-talet, R. Thomas Zoeller, som studerar sköldkörtelhormon vid University of Massachusetts Amherst, fann att polyklorerad bifenyl (PCB) exponering hos fetala råttor påverkade sköldkörtelverkan i hjärnan. Med tanke på identiska strukturer av sköldkörtelreceptorer hos människor och råttor, ”är det extremt naivt att föreslå att resultaten inte är användbara för människor”, säger han. Men han hade inget sätt att bevisa det; att gå in i hjärnan hos människor och mäta sköldkörtelhormonaktivitet är omöjligt. Och mätning av hormonaktivitet i blodet—som vanligtvis görs—fångar inte neuro-störningen.

bristen på väl förstådda och relevanta verkningssätt innebär att vissa kemikalier kan falla genom sprickorna i säkerhetstestning, säger Zoeller, men nya analyser som är beroende av nyfunna biomarkörer kan lösa problemet. ”Vetenskapligt tror jag att vi kan närma oss dessa saker och hitta svar för dem”, säger han.men även när bättre biomarkörer blir tillgängliga är det dyrt och tidskrävande att få bra, långsiktiga data om sambandet mellan kemikalier och fetma hos människor. Som ett resultat förblir obesogenfältet i periferin av klinisk praxis och miljöpolitik. ”Jag tvivlar på att det kliniska fetma medicinsamhället har mycket, om någon, kunskap om detta”, säger Scott Kahan, en vikthanteringsläkare vid National Center for Weight and Wellness, i ett mail. Heindel av NIEHS håller med: i djurmodeller,” vi kan visa kemikalier öka vikt, vi kan visa att de ökar fett, vi kan visa några mekanismer för det”, säger han, men utan starkare bevis hos människor, ” människor accepterar inte riktigt detta som en viktig del av fetmaepidemin.”även om läkare hade obesogener på sina radar, finns det väldigt lite de kan göra för att begränsa eller behandla exponering hos sina patienter. Vissa kemikalier kan vara svåra att undvika, antingen på grund av deras ubiquity eller deras uthållighet i miljön eller för att skadan gjordes för generationer sedan. Sargis säger att det är desto större anledning att studera dem.

” Vi kan förtvivla och säga,” saker kommer inte att försvinna, vi kan inte åtgärda dessa saker”, säger Sargis. Eller forskare kan möta utmaningen av miljögifter som ett tillfälle att förstå de hälsoskador de kan orsaka och stoppa det—och kanske till och med lära sig lite ny biologi på vägen. ”Du måste gå in med den attityden; annars blir det verkligen deprimerande.”

Xhamster anpassad från A. S. janesick et al., ”Miljökemikalier och fetma”, i Handbook of Obesity, Vol. 1, 3: e upplagan. G. A. Bray, C. Bouchard, Red. (Boca Raton, FL: CRC Press, 2014), 471-88.

1. M. D. Anway et al., ”Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors and male fertility,” Science, 308:1466-69, 2005.
2. M. Manikkam et al., ”Plastics derived endocrine disruptors (BPA, DEHP and DBP) induce epigenetic transgenerational inheritance of obesity, reproductive disease and sperm epimutations,” PLOS ONE, doi:10.1371/journal.pone.0055387, 2013.
3. M.K. Skinner et al., ”Ancestral dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) exposure promotes epigenetic transgenerational inheritance of obesity,” BMC Medicine, 11:228, 2013.
4. F. Grün et al., ”Hormonstörande organotinföreningar är potenta inducerare av adipogenes hos ryggradsdjur,” Mol Endocrinol, 20:2141-55, 2006.
5. F. gr Ubicn, B. Blumberg,” miljö obesogener: Organotiner och endokrina störningar via kärnreceptorsignalering, ” endokrinologi, 147:S50-S55, 2006.
6. R. M. Sargis et al., ”Miljömässiga endokrina störningar främjar adipogenes i 3T3-L1-cellinjen genom glukokortikoidreceptoraktivering,” fetma, 18:1283-88, 2010.
7. R. M. Sargis et al., ”Den nya endokrina störaren tolyfluanid försämrar insulinsignalering i primära gnagare och humana adipocyter genom en minskning av insulinreceptorsubstrat-1-nivåer,” Biochim Biophys Acta, 1822:952-60, 2012.
8. S. M. Regnier et al.,” Diet exponering för hormonstöraren tolyfluanid främjar global metabolisk dysfunktion hos hanmöss, ” Endocrinology, 156:896-910, 2015.
9. L. Trasande et al., ”Förening mellan urinbisfenol a-koncentration och fetma prevalens hos barn och ungdomar,” JAMA, 308:1113-21, 2012.
10. D.-K. Li et al., ”Urinbisfenol-en nivå i förhållande till fetma och övervikt hos barn i skolåldern,” PLOS ONE, 8:e65399, 2013.
11. M. Goodman et al., ”Fungerar ftalater som obesogener hos människor? En systematisk genomgång av den epidemiologiska litteraturen,” Crit Rev Toxicol, 44:151-75, 2014.

korrigering (November 3): i första stycket hänvisade vi felaktigt till några av gnagarna i en studie som möss; de var alla råttor. Forskaren beklagar felet.