mycket av läkemedelsutvecklingsprocessen fokuserar på att karakterisera läkemedelssubstansens aktivitet och säkerhetsprofil (dvs. den aktiva farmaceutiska ingrediensen eller ”förälder” – läkemedlet). Det är emellertid också viktigt att överväga metaboliternas bidrag till läkemedelsproduktens säkerhet och effektivitet. I det här inlägget diskuterar vi hur metaboliter bildas, identifieras och analyseras, liksom överväganden för läkemedelsutveckling.

varför metaboliter Materia

de flesta läkemedel utsätts för en viss nivå av biotransformation efter administrering. Människokroppen förlitar sig på denna process för att underlätta eliminering av ämnen som är främmande för kroppen. Metaboliter är emellertid inte alltid farmakologiskt inerta. Det finns många fall där en eller flera metaboliter utövar en viss nivå av farmakologisk aktivitet.

till exempel, när det gäller prodrugs, drivs i huvudsak all aktivitet av metaboliter. Det är inte heller ovanligt att metaboliter presenterar säkerhetsproblem utöver läkemedelssubstansen. På grund av dessa faktorer bör ett läkemedels metabolism undersökas tidigt i utvecklingsprocessen så att alla nödvändiga studier (särskilt säkerhetsrelaterade) kan planeras på lämpligt och effektivt sätt.

metaboliska vägar

de flesta läkemedelsmetaboliter produceras i levern eller tarmarna. Metaboliternas biotransformationsreaktioner klassificeras som antingen fas i eller fas II.

fas i-reaktioner, såsom oxidation, hydrolys och reduktion, utförs vanligtvis av enzymer av cytokrom P450-familjen (dvs CYPs). Dessa enzymer har studerats omfattande och ingår i farmakogenetiska screeningpaneler eftersom vissa allelvarianter dramatiskt kan förändra ett läkemedels kliniska effekt.

fas II-reaktioner, såsom glukuronidering, sulfatering, acetylering och metylering utförs av en mängd olika enzymer för att producera metaboliter som vanligtvis är mer polära med större molekylvikter och vanligtvis mindre biologisk aktivitet.

Metabolitidentifiering

identifiering av läkemedelsmetaboliter utförs vanligtvis med hjälp av en radioaktivt märkt version av moderläkemedlet. Efter administrering tas repetitiva prover av urin, avföring och blod tills radioaktivitet inte längre detekteras.

olika mätningar såsom procentandelen av dosen som finns i urin och avföring kan beräknas utifrån dessa data. Radiometriska, kromatografiska och spektroskopiska metoder används sedan för att bestämma den molekylära identiteten hos de radioaktiva föreningarna som finns i de biologiska proverna, vilket möjliggör härledning av mer specifik information för varje metabolit.

farmakokinetisk analys

När metaboliter har identifierats utförs vanligtvis en icke-Kompartmental farmakokinetisk analys (NCA) för var och en. Denna typ av analys ger uppskattningar för Cmax, Tmax, olika AUC-värden och halveringstid.

Biotransformation av moderläkemedlet drivs av enzymer. På grund av detta återspeglar halveringstiden för metaboliten ofta bildandet av metaboliten efter administrering av moderläkemedlet snarare än metabolitens eliminering (dvs. bildningshastighetsbegränsad eliminering).

om halveringstiden för metaboliten är längre än halveringstiden för moderläkemedlet är det viktigt att säkerställa att provtagningstiden möjliggör fullständig karakterisering av metabolitens kinetik.

förhållandet mellan metabolit och Modersubstans i säkerhetstester

förutom de PK-uppskattningar som nämnts ovan kan ett förhållande mellan metabolit och modersubstans (M/P) beräknas för varje metabolit. För att beräkna, dela metabolitens AUC med moderläkemedlets AUC. Detta förhållande kan vara till hjälp för att förklara mekanismerna för läkemedelsinteraktioner och kan vara användbart för att jämföra exponeringen för olika metaboliter.

m / P-förhållandet är också avgörande för att följa FDA: s vägledning om metaboliter i säkerhetstestning (MIST). Denna vägledning rekommenderar att icke-kliniska toxikologiska och farmakokinetiska studier utförs för alla metaboliter med exponering större än tio procent av det totala läkemedlet vid steady-state hos människor. M / P-förhållandet ger en enkel mätning för att bestämma relativ exponering, men dess tillförlitlighet är beroende av att samla in data vid steady state eller under en tillräcklig varaktighet för att fånga AUC0-kcal.

slutsatser

de flesta läkemedel genomgår en viss nivå av metabolism i kroppen. Att förstå aktiviteten och säkerhetsimplikationerna av nyckelmetaboliter kan vara avgörande för den övergripande utvärderingen av läkemedelsprodukten. Eftersom metaboliter kan ge farmakologisk aktivitet och möjlig toxicitet utöver moderläkemedlets, bör metabolism undersökas tidigt i ett utvecklingsprogram.

Nuventras seniora konsulter är branschveteraner med stor kompetens och erfarenhet inom farmakokinetik, klinisk farmakologi och övergripande läkemedelsutvecklingsstrategi. Kontakta oss idag för att lära dig hur Nuventra-teamet kan hjälpa dig att uppnå dina programmål.

kontakta oss