Abstrakt

Cushings syndrom kännetecknas av någon orsak till överskott av kortisol i blodet och ger många fysiologiska konsekvenser. Vänster obehandlad är Cushings associerad med signifikant sjuklighet och dödlighet. Sjuttio procent av endogena fall av Cushings syndrom är sekundära till en hypofystumör; på grund av detta är det primära hanteringssättet kirurgisk resektion av tumören. Om hyperkortisolism kvarstår efter kirurgisk resektion är ytterligare behandlingsalternativ begränsade. Metyrapon är ett särläkemedel som ofta används vid diagnos av sjukdomen och ibland för kortvarig behandling före operation. Långtidsbehandling med metyrapon avskräcks vanligtvis på grund av den motsägelsefulla ökningen av ACTH-produktion, akne, hirsutism, hyperkalemi, ödem och andra mineralokortikoideffekter. Vi presenterar en patient med eldfast Cushings syndrom som framgångsrikt behandlats i nästan 6 år med metyrapon med minimala biverkningar. Denna föräldralösa medicinering kan vara ett livskraftigt långtidsbehandlingsalternativ för denna svåra sjukdom.

1. Introduktion

Cushings syndrom kännetecknas av någon orsak till överskott av kortisol i blodet. Cortisol är en glukokortikoid som är ansvarig för reglering av kolhydrat -, protein-och lipidmetabolism, den har antiinflammatoriska egenskaper och dess utsöndring ökar akut under tider av ångest eller stress. Cushings syndrom orsakar många fysiologiska konsekvenser inklusive centripetal fetma, nedsatt immunsvar, generaliserad muskelsvaghet, menstruations oregelbundenhet, hypertoni och för tidig död sekundär till hjärt-kärlsjukdom, infektion eller självmord . Iatrogen Cushings syndrom orsakat av exogen glukokortikoidadministration är den vanligaste orsaken till överskott av kortisolnivåer. Av patienter med endogena orsaker till Cushings syndrom är 70% sekundära till en hypofystumör; på grund av detta är det primära hanteringssättet kirurgi för att avlägsna tumören. Transsfenoidal kirurgi har upp till 80% remission för mikroadenom och 50% för borttagning av makroadenom . Om hyperkortisolism kvarstår efter kirurgisk resektion är ytterligare behandlingsalternativ begränsade; ett andra försök till transsfenoidal kirurgi, hypofysbestrålning, adrenalektomi, steroidogena hämmare eller en kombination av strategier är allt som återstår.

de tillgängliga steroidogena inhibitorerna är svåra att använda sekundärt till dålig tolerans och brist på data om långsiktig effekt. Som ett resultat är farmakologisk behandling ofta reserverad för eldfasta Cushings, misslyckade kirurgiska fall eller patienter som vägrar eller inte är kirurgiska kandidater . Metyrapon är ett särläkemedel som har FDA-godkännande för diagnos av Cushings syndrom och används ibland off-label för kortvarig behandling av Cushings syndrom före operation. Metyrapon förhindrar kortisolsyntes genom inhibering av 11 kg-hydroxylas, enzymet som är ansvarigt för omvandlingen av deoxikortisol till kortisol. Metyrapons begränsade tillgång och biverkningar associerade med ökad androgen-och mineralokortikoidproduktion begränsar användningen av detta läkemedel för behandling av Cushings syndrom . Vi rapporterar off-label användning av metyrapon som en framgångsrik långsiktig hantering av eldfast Cushings syndrom. Vår patient visade signifikant förbättring av hennes symptomatologi, laboratorieparametrar och livskvalitet med metyraponanvändning efter två misslyckade försök till kirurgisk botemedel.

2. Fallpresentation

en 44-årig kaukasisk kvinna diagnostiserades med Cushings syndrom efter hänvisning till vårt endokrinologikontor för amenorrhea i 4 år och osteoporos diagnostiserad med DXA-skanning. Före hänvisningen inkluderade hennes tidigare medicinska historia hyperlipidemi, hypertoni, depression och medfödd dövhet. Per patientintervju rapporterade hon ökad trötthet, känslomässiga fluktuationer, muskelsvaghet och lätthet av blåmärken under de senaste åren. Hon förklarade också en avlägsen historia av amenorrhea och en hypofystumör 20 år tidigare för vilken hon tog medicin som gjorde henne illamående att hon därefter avbröts efter ungefär 4 månaders behandling. På fysisk undersökning presenterade hon ett blodtryck på 120/82 mm Hg och en vilopuls på 76; hon visade liten ansiktsplott, en tremor av de utsträckta händerna och något snabba reflexer. Det fanns inga bevis för galactorrhea och resten av hennes fysiska undersökning var alldaglig. Efter detta första besök beställdes laboratorietester som avslöjade mestadels normala resultat, inklusive ett prolaktin på 26 ng/mL (3-29 ng/mL). Hennes enda onormala resultat var en förhöjd am-kortisol på 26,3 mcg/dL (5-23 mcg/dL). Ett 1 mg dexametasonundertryckningstest över natten avslöjade en AM-kortisol på 20, 4 mcg/dL (<5 mcg/dL). Ett onormalt 2-dagars dexametasonundertryckningstest med låg dos samt en 24-timmars urinfri kortisol på 194 mcg/24 timmar (20-90 mcg/24 timmar) fastställde närvaron av Cushings syndrom.

i mars 2005 avslöjade en MR ett 4 mm mikroadenom i vänster aspekt av hypofysen. En otillbörligt förhöjd serumadrenokortikotropinhormon (ACTH) nivå stödde ytterligare diagnosen Cushings syndrom. Ett kortikotropinfrisättande hormon (CRH-) inducerad sämre petrosal sinusprovtagning (IPSS) beställdes och försökte; efter misslyckad kanylering av den vänstra inre halsvenen var resultaten dock opålitliga. Beslutet fattades att fortsätta med kirurgiskt avlägsnande av tumören och i augusti 2005 genomgick patienten transseptal sublabial transsfenoidal kirurgi för att ta bort hennes hypofystumör. Kirurgisk patologi avslöjade ett ACTH-negativt hypofysmikroadenom, inkonsekvent med hennes kliniska historia av Cushings syndrom.

trots den kirurgiska patologin började hennes am-kortisol, 24-timmars urinfri kortisolnivå och Cushings symtom förbättras strax efter operationen. I November 2005 noterade hon förbättrat humör, minskad muskelsvaghet och återupptagande av hennes menstruation och hennes 24-timmars urinfria kortisol var 101 mcg/24 timmar. tyvärr, i februari 2006, höjdes hennes 24-timmars urinfria kortisolnivå igen vid 413 mcg/24 timmar. en upprepad Mr indikerade ihållande bevis på en vänstersidig hypofysadenom som sannolikt var ansvarig för patientens ihållande Cushings syndrom.

patienten hänvisades igen till neurokirurgi för utvärdering och rekommendationen gjordes för upprepad transsfenoidal kirurgisk resektion. I oktober 2006 utfördes kirurgi och patologisk undersökning bekräftade avlägsnandet av en ACTH-positiv hypofystumör. I November 2006 rapporterade patienten igen förbättrat humör men ökad trötthet och generaliserade myalgi, troligen på grund av de minskade serumkortisolnivåerna. Postoperativt fick patienten prednison 5 mg dagligen för att förhindra sekundär hypoadrenalism. I December 2006 rapporterade hon förbättrad energi, normal menstruation, minskad ångest och viktminskning. I januari 2007 var hennes am-kortisolnivå 20,3 mcg / dL utan hennes 5 mg prednison dagligen. Hennes exogena glukokortikoidtillskott avbröts vid denna tidpunkt och i februari var hennes 24-timmars urinfria kortisol 99 mcg/24 timmar.

Efter månader av symtomförbättring presenterade patienten för ett uppföljningsbesök med neurokirurgi i September 2007, med en 24-timmars urinfri kortisol på 165 mcg/24 timmar. vid denna tidpunkt presenterades hon med tre alternativ: upprepa hypofyskirurgi via fullständig hypofysektomi, ketokonazol med hypofysstrålning eller bilateral adrenalektomi med hypofysstrålning. Hon återvände till vårt endokrinologikontor för att diskutera sina alternativ; efter två misslyckade operationer tvekade hon att gå med på en tredje. På rekommendation av vår endokrinolog gick hon med på medkännande användning av metyrapon i kombination med hypofysstrålning. Patienten initierades på metyrapon 250 mg en gång dagligen och detta titrerades upp till 250 mg två gånger dagligen efter 1 vecka. En månad efter metyraponinitiering var hennes am-kortisolnivå normal vid 17,5 mcg/dL och hennes 24-timmars urinfria kortisol var normal vid 81 mcg/24 timmar. patienten tolererade metyraponbehandling extremt bra utan några signifikanta biverkningar. Hon noterade fortsatta regelbundna menstruationer, förbättring av humör, energi och minskad myalgi efter initiering av metyrapon. Var tredje månad under behandlingen fick vi en elektrolytpanel, 24-timmars urinfri kortisol, am-kortisol, prolaktinnivå, sköldkörtelstimulerande hormon, fri tyroxin och en IGF-1-nivå för att övervaka förändringar i hypofysfunktionen när hypofysstrålningen började träda i kraft.

i juli 2009 presenterade patienten vid sitt uppföljningsavtal ett blodtryck på 153/91 mm Hg (upprepa 142/100 mm Hg), en puls på 98, trötthet, tillfällig yrsel och viktökning. Hennes 24-timmars urinfria kortisolnivå var 150 mcg / 24 timmar vid denna tidpunkt och hennes metyrapondos ökades till 250 mg tre gånger dagligen. En månad senare hade hennes klagomål löst, hennes blodtryck var 127/83 mm Hg och hennes 24-timmars urinfria kortisol var 81 mcg/24 timmar. Efter denna dosjustering har hon fortsatt att tolerera metyraponen utan svårighet, har förblivit symptomfri och upprätthållit 24-timmars urinkortisolnivåer inom det normala intervallet. Hennes senaste hypofys-MR visade inga signifikanta förändringar från den tidigare studien 2008.

Metyrapone är endast tillgänglig från tillverkaren på medkännande användningsbasis; var sjätte vecka kontaktas Novartis pharmaceuticals och begär att en 2-månaders leverans av metyrapone skickas till vårt kontor för att patienten ska hämta. I skrivande stund har patienten varit stabil på metyrapon i 70 månaders behandling; hon har tolererat det bra med konsekvent normala laboratorieparametrar.

3. Diskussion

långtidsbehandling med metyrapon avskräcks vanligtvis på grund av den motsägelsefulla ökningen av ACTH-produktion som utlöses av den negativa återkopplingsslingan, akne, hirsutism, hyperkalemi, ödem och andra mineralokortikoideffekter. Metyrapon har historiskt varit framgångsrikt vid behandling av Cushings patienter på kort sikt och biverkningarna har visat sig tolereras i denna inställning .

Hypofysstrålning kan ta flera år att ta sin fulla effekt och komplikationerna av återstående cushingoid fram till den punkten är förknippade med signifikant sjuklighet och dödlighet . Ketokonazol används ofta som tilläggsbehandling; det tolereras emellertid ofta dåligt och metyrapon kan vara ett mer gynnsamt alternativ. Endokrinologen som behandlade denna patient hade använt metyrapon i ett liknande fall av återkommande Cushings med stor framgång. Metyrapon tolererades väl hos den patienten och deras kortisolnivåer kontrollerades tills strålbehandling hade fått full effekt.

traditionellt består farmakologiska behandlingsalternativ för Cushings syndrom av ketokonazol, mitotan och metyrapon . Det finns två nyare medel tillgängliga för behandling av Cushings syndrom: pasireotid och mifepriston; varken var tillgänglig när denna patient krävde initial farmakologisk intervention och gav henne utmärkt svar på metyrapon deras tillgänglighet förändrade inte vår behandlingskurs .

ketokonazol blockerar steroidogena cytokrom P450-enzymer som sänker plasmakortisol men kräver en sur miljö och kan orsaka gastrointestinala biverkningar, hypogonadism hos manliga patienter och onormala leverfunktionstester . Mitotan används endast för behandling av kortisolproducerande binjurekarcinom eftersom det tas upp av både frisk och malign vävnad och orsakar ett brett spektrum av toxiciteter . Pasireotidbehandling är framgångsrik hos upp till 25% av patienterna och är en somatostatinanalog som administreras två gånger dagligen som en subkutan injektion. Det har hög förekomst av hyperglykemi (40%), kolelithiasis (30%), huvudvärk och gastrointestinal nöd . Mifepriston är en kortisolreceptorblockerare och används främst för att minska hyperglykemi inducerad av hyperkortisolism hos Cushings patienter. Den långsiktiga användningen av Cushings är okänd och den har en hög förekomst av gastrointestinala och centrala nervsystemet biverkningar . Som tidigare diskuterats inhiberar metyrapon 11 sackaros-hydroxylas, enzymet som omvandlar 11 deoxikortisol till kortisol. Patienten tolererade i detta fall metyrapon extremt bra och visade signifikant biokemisk och symptomatisk förbättring.

4. Slutsatser

kirurgi är den första raden för behandling av Cushings sjukdom och bör förbli grundpelaren i hanteringen. Få mediciner har visat sig vara fördelaktiga för patienter som inte kan genomgå operation eller när operationen misslyckas. Även om metyrapon inte är FDA-godkänt för långvarig behandling av Cushings sjukdom, i samband med strålbehandling, har det visat sig vara värdefullt vid behandling av Cushings genom att undertrycka endogen kortisolproduktion. De rapporterade biverkningarna av metyrapon har varit minimala i denna patients fall. Även om det finns nyare medel tillgängliga för behandling av Cushings syndrom, bör långvarig behandling med metyrapon förbli ett livskraftigt behandlingsalternativ.

intressekonflikt

författarna förklarar att det inte finns någon intressekonflikt för någon av dem.

bekräftelse

den första författaren är för närvarande med AstraZeneca. Vid skrivande stund, inlämning och godkännande var den första författaren med anslutningar 2 och 3 (inte Anslutning 1).