motilin är en 22 aminosyrapeptid närvarande övervägande i endokrina celler i duodenalslimhinnan, även om den också finns i myenterisk plexus och sköldkörteln, liksom i hjärnan, med den högsta koncentrationen detekterad i hypotalamus (3). Den föräldralösa G-proteinkopplade receptorn (GPR38) har identifierats som den humana motilinreceptorn, som huvudsakligen finns i mag-tarmkanalen (GI) på ett artberoende sätt (3). Motilin är välkänt för sina GI-motorstimulerande egenskaper. Dess plasmakoncentration ökar cykliskt var 90-120 min under den interdigestiva fastaperioden för att generera korta intervaller med starka peristaltiska sammandragningar från magen mot tolvfingertarmen och tunntarmen. Detta mönster av peristaltiska sammandragningar är känt som fas III-sammandragningen av det migrerande motorkomplexet (8, 10). Merparten av forskningen om motilins roll har fokuserat på att förstå mekanismerna som eliminerar de motorstimulerande (prokinetiska) egenskaperna hos denna peptid i GI-kanalen. Detta drevs vidare av observationerna att motilin kunde påskynda gastrisk tömning hos patienter med diabetisk gastropares med viktiga terapeutiska tillämpningar för denna peptid (5, 9, 11). Det stora intresset har varit att utveckla motilinagonister för behandling av hypomobilitetsstörningar i mag-tarmkanalen. I detta sammanhang är mycket lite för närvarande känt om potentiella effekter av motilin utöver dess roll i regleringen av GI-kanalmotilitet. Artikeln i detta nummer av Miegueu et al. (7) ger nya och övertygande bevis för att motilin också påverkar glukos och lipidmetabolism i den vita fettvävnaden (WAT). I en serie mycket eleganta experiment, Miegueu et al. visat att motilin framkallade en adipogen effekt i 3T3-L1 adipocyter och i isolerade primära råttadipocyter. I själva verket ökade fettceller som exponerades för fysiologiska koncentrationer av motilin uttrycket av adipogena gener såsom peroxisom-proliferatoraktiverad receptor-sackaros (PPARy) och CAAT-förstärkarbindande protein-sackaros (C/EBPa), vilket också följdes av ökad proliferation och differentiering av 3T3-L1 preadipocyter (Fig. 1). I linje med dessa adipogena effekter var observationerna att motilin ökade upptaget av glukos och fettsyror (FA) och införlivandet av FAs i lipider i dessa celler. Medan frisättningen av FAs av fettceller tydligt undertrycktes, verkade glycerolproduktionen inte förändras av motilin, vilket indikerar ökad FA-förestring utan att påverka lipolys (Fig. 1). En annan intressant observation var att motilin utövade ett adipogent svar men också minskade adiponektinuttryck och utsöndring i fettceller. Markant ökad adipositet har korrelerats med minskat cirkulerande adiponektin och ökat insulinresistens (2, 6). Detta verkar förenligt med den in vitro lipogena effekten av motilin, även om det uppenbarligen avviker från det faktum att mRNA-uttrycket av GPR38 i subkutan Human fettvävnad korrelerade positivt med homeostasmodellbedömningen av insulinresistens (HOMA-IR) (7).

de flesta resultaten av Miegueu et al. (7) erhölls med användning av murin-och råttadipocyter, två arter där generna som kodar för motilin och dess receptorer har rapporterats existera endast som pseudogener (1, 4), Därför betraktade naturliga motilin knockouts (3). Studien av Miegueu et al. ger en alternativ syn på denna fråga, eftersom inte bara 3T3-L1 utan också isolerade primära råttadipocyter framkallade funktionella svar på motilin. Vidare hämmades den koncentrationsberoende 125i-motilinbindningsprofilen och motilininducerad fa-inkorporering i 3T3-L1-adipocyter av GPR38 och tillväxthormonsekretagogreceptorn (GHSR) antagonister MB10 respektive-GRP6 (7). Således ger bevis för att både GPR38 och ghrelinreceptorerna förmedlar de lipogena effekterna av motilin i adipocyter. Dessa fynd öppnar möjligheten att utforska hela kroppen och vävnadsspecifika effekter av motilin och dess syntetiska agonister/antagonister som använder gnagare som modeller. Detta kan snabbt främja förståelsen för de potentiella metaboliska effekterna av motilin på olika organ och vävnader samt att bedöma de bredare fysiologiska konsekvenserna av att använda motilin som ett prokinetiskt läkemedelsmål för behandling av hypomobilitetsstörningar i GI-kanalen.

arbetet av Miegueu et al. väcker flera viktiga frågor som måste tas upp. Det är avgörande att framtida experiment tydligt identifierar signalmekanismer genom vilka motilin inducerar adipogena effekter. Detta kan också ge insikt i det potentiella korssamtalet om motilin med andra stora hormoner (dvs. insulin, ghrelin, katekolaminer och glukokortikoider) som reglerar Wat-metabolism och hela kroppen energi homeostas. Användningen av wortmannin förhindrade motilininducerat FA-upptag (7), vilket indikerar att de adipogena effekterna av motilin åtminstone delvis medieras av PI 3-kinassignalvägen. Det skulle också vara viktigt att avgöra om det finns skillnader mellan akuta och kroniska effekter av motilin på glukos och FA-metabolism i WAT. Den akuta effekten av denna peptid på adipocytmetabolism kan inte signifikant förändra WAT-funktionen; emellertid kan den kroniska terapeutiska användningen av motilin eller av en mimetisk som ett prokinetiskt läkemedel inducera viktiga effekter på hela kroppen glukos och lipidmetabolism. Det är spännande att tro att under fysiologiska förhållanden frigörs motilin under den interdigestiva fastaperioden (8, 10), en tid då ett lipogent svar verkar osannolikt att inträffa. Detta ökar möjligheten att motilin kan ha en modulerande effekt på wat-metabolism genom interaktionen med andra motreglerande hormoner som också reglerar fa-frisättning och förestring i adipocyter. Slutligen kommer det också att vara viktigt att bedöma om dessa lipogena effekter av motilin reproduceras i humana adipocyter. Detta är av särskilt intresse eftersom gpr38 mRNA-uttryck i human fettvävnad korrelerade positivt med HOMA-IR och negativt med adiponectin mRNA-uttryck (7). Dessa och andra viktiga frågor bör vara föremål för ytterligare arbete på detta område. Resultaten rapporterade av Miegueu et al. presentera nya möjligheter att främja vår förståelse för hur tarmpeptider kontrollerar GI-funktionen och även reglerar glukos och lipidmetabolism i WAT.

inga intressekonflikter, ekonomiska eller på annat sätt, deklareras av författaren / författarna.