Abstrakt

introduktion

Mucoepidermoidkarcinom (MEC) tros uppstå från reservcellerna i utsöndringskanalerna, och tumören består av tre celltyper: epidermoidceller, slemhinnor och dåligt differentierade mellanceller. Det är välkänt att MEC visar en mängd olika biologiska beteenden, och att medan den högkvalitativa MEC är en mycket aggressiv tumör, visar dess lågkvalitativa motsvarighet vanligtvis en mer godartad natur. Flera system har föreslagits för att betygsätta denna neoplasma, men ingen har accepterats allmänt. Ett nyligen betygschema (Goodes betygsättning) som föreslagits av Auclair et al. (1) och Goode et al. (2) har visat sig vara reproducerbar och vara förutsägbar för patientens resultat genom att definiera låga, mellanliggande och höggradiga tumörer med fem histopatologiska egenskaper. Vissa patienter med lågkvalitativa MECs enligt Goodes gradering i sitt tidiga skede har emellertid ibland utvecklat avlägsna metastaser. Följaktligen har olika utredare föreslagit en mängd olika underklassificeringar och histopatologiska betygskriterier för att förutsäga klinisk prognos för MECs mer exakt.

vi granskade vår erfarenhet av 43 fall av MEC som förekommer i de stora och mindre salivkörtlarna, analyserade de kliniska och histopatologiska egenskaperna hos denna typ av tumör och försökte korrelera dem med tumörens biologiska beteende.

patienter och metod

totalt 45 patienter med MEC i de större och mindre spottkörtlarna som diagnostiserades mellan 1989 och 2005 inkluderades i studien. Av dessa 45 patienter fick 43 behandling vid Institutionen för otolaryngologi, huvud-och nackkirurgi, Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan. De två biopsifall som enbart utfördes uteslöts från denna studie. Alla patienter genomgick primär behandling utom två, som tidigare hade behandlats med andra anläggningar och hade haft återfall. De medicinska och kirurgiska register över dessa 43 fall granskades för deras kliniska och histopatologiska egenskaper efter godkännande från institutional review board.

tre patienter som vägrade kirurgisk behandling och två inoperabla patienter vars tumör invaderade antingen skallbasen i stor utsträckning eller den inre halspulsådern fick radikal strålbehandling på totalt 60 Gy. Två patienter som opererades fick preoperativ strålning på totalt 40 Gy eftersom tumören växte i mitten av strålbehandling, medan fem patienter med nära marginal eller som visade flera lymfkörtelmetastaser baserat på en histologisk studie av deras kirurgiska prover fick postoperativ strålning på totalt 50 Gy.

de kliniska patologiska egenskaperna hos de 43 patienterna visas i Tabell 1. Det fanns 26 manliga och 17 kvinnliga patienter, ålder från 22 till 86 år, med en medelålder på 55, 2. Medianuppföljningsperioden var 874 dagar, med minst 75 och högst 4814 dagar. Trettio MECs härstammar från de stora spottkörtlarna, med majoriteten belägen i parotidkörteln (28 fall). Tolv MECs utvecklades i de mindre salivkörtlarna.

Major salivary gland tumors were staged according to the TNM classification of malignant tumors (3). Minor salivary gland tumors were staged according to their site of origin, in a similar fashion to squamous cell carcinomas. Det kliniska sjukdomsstadiet visade sig vara T1 i fyra, T2 i 16, T3 i nio, T4 i 14, N0 i 27, N1 i två och N2 hos 14 patienter. Inga patienter hade N3-eller M1-sjukdom. Steggruppering enligt TNM-klassificering var: steg i, 13; steg II, 8; steg III, 3; steg IV, 19. Arton av tumörerna var låg grad, åtta var mellanliggande och 17 var hög grad enligt Goodes histologiska betygskriterier.

trettio patienter behandlades med enbart kirurgi, sju med både kirurgi och strålbehandling och fem behandlades med enbart strålbehandling. Operativ metod inkluderade total parotidektomi som valdes i de fall som MEC sträcker sig till större delen av parotidkörteln (12 fall), partiell parotidektomi som valdes i begränsade fall (14), total submandibulektomi (två fall), partiell glossektomi innehållande avlägsnande av golvet i munnen (fem fall), partiell faryngektomi (tre fall), total maxillektomi (ett fall) och total glossektomi med total laryngektomi (ett fall). Hals lymfkörtel dissektion utfördes på 14 fall, medan sex genomgick någon form av rekonstruktiv kirurgi.

Cisplatinbaserad kemoterapi administrerades i fem fall. Effekten av sådan kemoterapi var inget svar för alla patienter. Alla fall som fick kemoterapi genomgick någon form av kirurgisk behandling vid något tillfälle.

Kaplan–Meier-metoden användes för att uppskatta den totala överlevnadsgraden för alla 43 behandlade fall och sjukdomsfri överlevnad på 40 fall exklusive de tre återkommande Fallen. De prognostiska effekterna av kön, ålder (under 55 år som är medelåldern för denna studie jämfört med över 56), primär plats (större kontra mindre spottkörtel), TNM-klassificering (T1, T2 och T3 kontra T4; N0 kontra N1 och N2), Goodes histologiska gradering (låg kontra mellanliggande och hög kvalitet) och behandlingsmetod (kirurgi ensam kontra kirurgi med strålning kontra strålning ensam) testades med log-rank-testet. Multivariat analys av prognostiska faktorer utfördes också med användning av Cox’ regressionsmodell. Dessa analyser implementerades med Stat View (version 5.0 för Windows; SAS Institute Inc., USA).

resultat

den 5-åriga totala överlevnaden var 62,3%, medan den 5-åriga återfallsfria överlevnaden var 57,2% (Fig. 1). I de återkommande Fallen utvecklades primärt återfall i sex fall, medan regional lymfkörtelåterfall utan avlägsen metastas inträffade hos fyra patienter. Lungmetastaser observerades i fem fall, levermetastaser i två och hjärnmetastaser observerades i ett. Av de 10 patienter som dog av sin sjukdom berodde fem på lokal återfall, en på grund av återfall av lymfkörtlar och fyra på grund av avlägsen metastas.

resultaten av log-rank-testet visas i Tabell 2. Gruppen av fall över 56 år visade dålig prognos. Överlevnadsgraden i denna grupp var 53, 7%, medan de under 55 år hade en frekvens på 85, 6% (P = 0, 040). Kvinnor hade en total överlevnad på 5 år på 100%, medan för män var det 43,9% (P = 0,017). När det gäller tumörplats hade patienter med en tumör i huvudspytkörteln en 5-årig total överlevnad på 77,1%, medan de vars tumör var belägen i den mindre spyttkörteln hade en 5-årig total överlevnad på 57,1% (P = 0,267).

den 5-åriga totala överlevnadsgraden var 96,3% i grupperna i stadierna T1, T2 och T3, men 31,4% i T4 (p <0, 001). Den 5-åriga totala överlevnadsgraden var 87, 3% i N0-gruppen, men 37, 3% i N1-och N2-grupperna (P < 0, 001).

histologisk subtyp visade sig påverka överlevnaden. Överlevnadsgraden för låggradig grupp var 95,1%, medan den för mellan-och höggradig grupp var 54,2% (P = 0,025).

den 5-åriga totala överlevnadsgraden var 82, 9% för operationsgruppen och 55, 6% för gruppen som genomgick operation med strålbehandling. Alla patienter som behandlades med strålbehandling ensam dog på grund av sin sjukdom: det fanns statistiskt signifikanta skillnader i överlevnadsgraden mellan dessa tre grupper (P = 0, 025). Behandlingsmodalitet hade emellertid förspänning eftersom strålbehandling valdes för mer utökade fall vars tumör invaderade antingen skallbasen i stor utsträckning eller den inre halspulsådern.

statistisk multivariat analys visade att de parametrar som mest signifikant påverkar överlevnaden var patientens ålder och behandlingsmetod (P = 0,011, RR = 0,007 för enbart kirurgi kontra strålning; RR = 0,004 för kirurgi med strålning kontra strålning) (tabell 3). Patientens ålder (p = 0,039, RR = 0,216) och behandlingsmetod (P = 0,003, RR = 0,008 för kirurgi kontra strålning; RR = 0.003 för kirurgi med strålning kontra strålning) visade också en statistiskt signifikant parameter med avseende på återfallsfri överlevnad (Tabell 4).

diskussion

Mucoepidermoidkarcinom är den vanligaste maligna neoplasmen som observerats i de stora och mindre salivkörtlarna bland barn och vuxna (4) och visar en bred, nästan enhetlig åldersfördelning, med minskning i pediatrisk och geriatrisk liv. Det finns en 3:2 kvinnlig förkärlek. Ungefär hälften av tumörerna förekommer i de stora spottkörtlarna, med cirka 45% av MECs som förekommer i parotidkörteln (4).

i den aktuella studien var den 5-åriga totala överlevnaden för MECs som inträffade i huvud och nacke 62.3%, medan den 5-åriga sjukdomsfria överlevnaden var 57,2%. Dessa data är i linje med studien av Guzzo et al. (5), men något sämre än de som rapporterats tidigare (6,7) eftersom 19 av de 43 patienterna (44%) var i steg IV i denna studie.

multivariat analys visade att patienter över 56 år var signifikant associerade med minskad överlevnad i vår studie. Goode et al. (2) rapporterade att medelåldern bland gruppen patienter som dog av sin tumör var högre än bland de andra grupperna, och högre patientålder korrelerade med ett sämre biologiskt resultat när patienter med MEC i de stora salivkörtlarna separerades i en av fyra grupper baserat på kliniskt resultat. Hicks et al. (8) rapporterade att medelåldern var lägst bland patienter med histologisk låg grad, medan de med hög grad var högst. I den aktuella studien hade 42% av patienterna över 56 år höggradig MEC, medan 32% av patienterna under 55 år hade höggradig men inte statistiskt signifikant med hjälp av testet för 2-testet (P = 0,27). Dessutom har flera rapporter visat att patientens ålder är en av de prognostiska faktorerna i salivkarcinom inklusive MEC (9-11).

kliniskt stadium är en viktig prognostisk faktor för MEC (5,6,12). I den aktuella studien visade resultaten av univariat analys att enligt TNM-klassificering är T och N signifikanta prognostiska faktorer. T-faktor, starkt relaterad till kirurgisk marginal och ansiktsförlamning, har rapporterats som en signifikant faktor för parotidkörtelcancer (11). Lymfkörtelmetastas anses vara relaterad till histologisk malignitet. En hög frekvens av metastaser observerades hos MEC-patienter med hög histologisk grad som rapporterats tidigare (8). I den aktuella studien observerades regional lymfkörtelmetastas hos 24% av patienterna med låg histologisk grad, 30% hos de med mellanliggande grad och 56% hos de med hög grad. Även om det inte var statistiskt signifikant med hjälp av testet för 2-testet (P = 0,13), tenderade höggradig MEC i den aktuella studien att metastasera till lymfkörteln. Avlägsen metastas observerades i lunga, lever och hjärna. Storleken på den primära tumören eller histologisk malignitet anses påverka avlägsen metastas (12). Metastatiska lesioner från lågkvalitativ MEC kan växa långsammare än vid högkvalitativ MEC (13).

Goodes klassificeringssystem återspeglar MEC-progression och frekvens av metastasering mycket bra, även om olika åsikter finns med avseende på att definiera histologisk klassificering. Brandwein et al. (12) rapporterade att deras nya histologiska klassificeringssystem, som analyserade 89 fall av MECs, kan ha ett bättre prediktivt värde än Goodes system, och Goodes kriterier tenderade att nedgradera MEC. I den aktuella studien klassificerades MECs enligt Goodes betygssystem, och gruppen patienter med mellanliggande och höggradiga MECs uppvisade en dålig överlevnad, vilket visades genom univariat analys vara statistiskt signifikant. Vi upplevde emellertid två patienter med lågkvalitativ MEC som diagnostiserades som stadium IV och hade flera nackmetastaser vid första läkarundersökningen och dog som ett resultat av avlägsen metastas och vi måste därför komma ihåg att det finns fall bland histologiska lågkvalitativa MECs vars kurs är kliniskt mycket dålig.

förhållandet mellan MEC: s primära plats och dess prognos är kontroversiellt. Det har rapporterats att skillnaderna i det primära stället inte påverkar överlevnaden av MEC (5,12), även om submandibular MEC har rapporterats ha dålig prognos (14,15). I den aktuella studien påverkade MEC: s primära plats inte den totala överlevnaden och orsakade inte en avböjning av histologisk malignitet. Ytterligare studier med ett stort antal fall behövs för att belysa förhållandet mellan primär plats och prognos.

standardbehandling för MEC är kirurgisk resektion. Gruppen patienter som behandlades med kirurgi i denna studie visade god prognos och behandlingsmodalitet var en av de signifikanta prognostiska faktorerna med hjälp av multivariat analys förutsägbart. Det är svårt att ta bort tumörer med tillräcklig marginal i vissa fall, särskilt T4-tumörer som är för stora och är lokaliserade nära viktiga organ. Å andra sidan är det svårt att diagnostisera och gradera MEC exakt från fin nål aspiration cytologi (16) eller preoperativ biopsi (12). Därför diagnostiseras MEC ofta som godartade tumörer preoperativt och avlägsnas utan lämplig marginal. Sådana fall resulterar i nära eller positiv marginal och visar dålig prognos (5,11,17). Förhållandet mellan studien av marginalen och prognosen bedömdes inte i denna studie på grund av det lilla antalet fall som var inblandade. Man tror att fall av nära eller positiv marginal behöver någon form av annan eller ytterligare behandling.

Mucoepidermoidkarcinom har ansetts vara en radioresistent tumör, även om postoperativ strålning anses vara effektiv. Postoperativ strålbehandling för MEC-patienter med positiv kirurgisk marginal har rapporterats minska lokal misslyckande (13,18). Radikal kirurgi följt av postoperativ strålbehandling för spottkörtelmaligniteter har förbättrat lokal kontroll (19), men det är svårt att kontrollera parotidkörtelcancer genom strålbehandling ensam (19). I den aktuella studien dog patienter som fick strålbehandling ensam som ett resultat av sin sjukdom, så strålbehandling ensam var inte effektiv för MEC. Gruppen som genomgick operation med strålbehandling hade en sämre överlevnad än de med kirurgi ensam eftersom postoperativ strålning gavs i ogynnsamma fall såsom avancerad lokalregional sjukdom, multipel lymfkörtelmetastas och tumörer med positiva kirurgiska marginaler. Denna bias, som redan har påpekats av en annan retrospektiv studie (5), har lett till en underskattning av postoperativ strålning. Vi bör aggressivt överväga kompletterande strålbehandling i de fall som har hög risk för återfall och dålig prognos.

För närvarande finns det ingen prognostiskt användbar behandling av kemoterapi (20). Även om cisplatinbaserad systemisk kemoterapi administrerades i fem fall i den aktuella studien var effekten av sådan kemoterapi ingen förändring. Fyra av de fem fallen hade ytterligare operation, medan ett fall genomgick kemoterapi som palliativ terapi mot postoperativ återfall. Histologisk höggradig MEC behöver emellertid kemoterapi som tilläggsbehandling för att förhindra lokal återfall eller avlägsen metastas, så möjligheten till en ny behandling med kemoterapi innehållande molekylära målmedel bör övervägas.

slutsats

Sammanfattningsvis visar MECs en mängd olika biologiska beteenden och en variabel naturhistoria. Många utredare har försökt definiera histologiska eller kliniska egenskaper som har prognostisk betydelse. Resultaten från den aktuella studien tyder på att patientens ålder är den parameter som har störst prognostisk betydelse. Standardbehandling för MEC är kirurgisk resektion, om möjligt, med tillräcklig marginal. Vi tror att fall som har en hög risk för återfall på grund av en nära marginal eller histologisk hög eller mellanliggande kvalitet måste genomgå postoperativ strålbehandling.

intressekonflikt uttalande

författarna har inga involveringar som kan ta upp frågan om partiskhet i det rapporterade arbetet eller i de slutsatser, konsekvenser eller åsikter som anges.