spasticitet och muskelspasmer är vanliga tillstånd som påverkar både funktionsförmågan och livskvaliteten hos patienter som har dem. Denna artikel granskar de farmakologiska behandlingsalternativen för dessa störningar: neuromuskulära och spasmolytiska blockerare.

spasticitet uppstår som en följd av lesioner eller sjukdomar i centrala nervsystemet (CNS) och muskelspasmer är vanligtvis en följd av lesioner i det perifera eller muskulösa nervsystemet: trauma, myofasciala syndrom, fibromyalgi syndrom, skyddande spasmer etc. Behandlingen av dessa problem kräver vanligtvis kombinationen av mediciner och användningen av fysiska medel och elektriska strömmar, såväl som neuromuskulär reeducation och i vissa fall triggerpunktblock och motorpunktblock. Ibland kräver det även kirurgisk behandling.

Skelettmuskelavslappnande medel

Skelettmuskelavslappnande medel är läkemedel som verkar på nervcentra och deprimerar skelettmuskelaktivitet, minskande ton och ofrivilliga rörelser. Det finns två grupper av läkemedel med olika åtgärder och syften:
– neuromuskulära blockerare. Används under kirurgiska ingrepp. De stör överföringen i den neuromuskulära placken och är inte aktiva på CNS; de används tillsammans med generella anestetika. Denna grupp omfattar: atrakuronium, pankuronium,succinylkolin, etc.
– spasmolytisk. De minskar spasticiteten vid olika neurologiska tillstånd. De används för akut lokal muskelspasma.

till skillnad från andra läkemedel är skelettmuskelavslappnande medel en heterogen grupp och är inte kemiskt relaterade. På grund av detta finns det viktiga skillnader i effekt eller säkerhet som måste beaktas när man väljer ett läkemedel för att behandla patienter med spasticitet eller muskuloskeletala problem.

de mest effektiva läkemedlen som är tillgängliga för att kontrollera spasticitet inkluderar baklofen, diazepam och dantrolen.

de flesta av de läkemedel som beskrivs nedan har gemensamt sin förmåga att förbättra skelettmuskelfunktionen främst genom sina åtgärder på CNS. De flesta av dessa läkemedel (de som används för att behandla spasticitet och akuta muskelspasmer) deprimerar med varierande grad av selektivitet vissa neurala system som styr muskelton.

Myorelaxanter kan delas in i två huvudkategorier: antispasmodiska och antispastiska läkemedel. Antispasmodiska läkemedel används för att minska muskelspasmer i samband med vissa smärtsamma störningar såsom smärta i ryggen. Antispasmodiska läkemedel kan klassificeras som bensodiazepiner och icke-bensodiazepinläkemedel. Icke-bensodiazepinläkemedel inkluderar en mängd olika läkemedel som kan verka på hjärnstammen eller ryggmärgen.

spasticitet och muskelspasmer

termen spasticitet gäller globalt för alla dessa avvikelser i regleringen av skelettmuskelton till följd av lesioner i olika delar av CNS. Ett kliniskt element som nästan alltid finns i dessa förändringar är hyperexcitabiliteten hos de så kallade toniska sträckningsreflexerna. Dessa reflexer uppstår när en skelettmuskel sträcker sig. Det finns då en plötslig reflexkontraktion, som kan bli smärtsam och får muskelkontrollen att försämras. Vi bör inte förväxla spasticitet med muskelspasmer. Båda termerna representerar olika typer av ökad muskelton som härrör från olika störningar. Spasticitet är inte i sig en sjukdom, utan en följd av störningar som multipel skleros, cerebrovaskulära sjukdomar (blödningar eller stroke), cerebral pares eller traumatisk hjärnskada eller ryggmärgsskada. Å andra sidan betyder muskelspasmer en ofrivillig ökning av muskelspänningen, till följd av inflammatoriska förändringar i skelettmuskeln.

spasticitet är en av de så kallade positiva komponenterna i neurologisk skada, inklusive överdriven ofrivillig motorisk aktivitet (ton, senreaktioner, flexorspasmer, massreflexer, dystoni, onormalt reflexrespons etc.), och det skiljer sig från negativa tecken och symtom, såsom svaghet, förlamning, tendens till trötthet och förlust av fin kontroll av rörelser.

För närvarande finns det endast farmakologisk behandling för positiva tecken och symtom, även om negativa är lika inaktiverande för patienten som den förra.

Baklofen

Baklofen är en syra som liknar gammaaminsmörsyra (GABA). Detta är en av huvudhämmarna i centrala nervsystemet. Receptorer för baclofen betecknas som GABAB-receptorer. När baklofen aktiverar receptorerna blir neuronen hyperpolariserad, kalciumflödet minskas och kaliumkonduktansen ökar; följaktligen är det en minskning av frisättningen av excitatoriska neurotransmittorer. Baklofen minskar excitabiliteten hos primära afferenta terminaler, hämmar mono-och polysynaptisk reflexaktivitet och minskar gammmotorisk neuronaktivitet. Det används för att minska frekvensen och svårighetsgraden av extensor-och flexorspasmer och för att minska muskelhypertoni.

det absorberas snabbt oralt, med en halveringstid på 3-4 timmar. Det elimineras huvudsakligen av njurarna och 15% metaboliseras i levern. Hos patienter med nedsatt njurfunktion bör doserna minskas. Det rekommenderas alltid att känna till parametrarna för leverfunktionen innan behandlingen påbörjas, med periodisk utvärdering av dessa test under behandlingen.

startdoserna ska vara låga och långsamt ökas genom att tillsätta 5 mg var 3 till 4 dagar. Den maximala rekommenderade dosen är 80 mg / dag, uppdelad i 4 doser. I vissa fall krävs höga doser upp till 240 mg/dag.

systemisk administrering åtföljs ofta av biverkningar som somnolens, yrsel, svaghet, ataxi och tillstånd av förvirring (desorientering över tid och rum). Överdosering kan leda till anfall, andningsdepression och koma. Abrupt avbrytande av kronisk behandling rekommenderas inte.

under de senaste åren har intratekal administrering (via en nål till ryggradskanalen) av baclofen använts med goda resultat. Behandlingen innebär användning av en programmerbar kontinuerlig infusionspump, med fördelen att kunna nå högre nivåer av läkemedlet i CNS och minska biverkningar. Det viktigaste kriteriet för patientval är bristen på ett positivt svar på något oralt antispastiskt läkemedel eller förekomsten av negativa effekter på grund av oral behandling. För närvarande är behandling av spasticitet med intratekal baclofen det mest effektiva sättet att minska spasticitet oavsett orsak till spasticitet.

Diazepam

Diazepam är en bensodiazepin som är användbar vid behandling av agitation och ångest. Det minskar den polysynaptiska reflexen som producerar muskelavslappning och sedering och har antispastisk effekt. Behandlingen påbörjas med doser på 5 mg en gång dagligen, som ökas till 10 mg vid behov. Det absorberas Oralt. Maximala plasmakoncentrationer inträffar efter 1 timme. Diazepam metaboliseras till en aktiv förening, N-Desmetyldiazepam. Halveringstiden är 20-80 timmar och är 98-99% bunden till plasmaproteiner. Tecken på diazepamförgiftning är progressiv dåsighet till koma, även om bensodiazepiner har ett högt säkerhetsområde. Symtom på abrupt uttag med höga doser (> 40 mg/dag) inkluderar: ångest, irritabilitet, tremor, fascikulationer, illamående, överkänslighet mot ljus, ljud, tryck, sömnlöshet, kramper, psykos och eventuellt död. Symtom uppträder 2-4 dagar efter att ha stoppat den långverkande bensodiazepinmedicinen. För kortverkande uppträder symtom inom 1-2 dagar efter att läkemedlet har stoppats.

liksom andra bensodiazepiner utövar diazepam sin verkan genom att underlätta gabaergisk överföring. I ryggmärgen uppträder dessa effekter som en minskning av spontan eller inducerad elektrisk aktivitet, reglerad av hämmande interneuroner —mestadels GABAergic eller glycinergic-som deltar i återkopplingskretsar och återkommande hämning. En aktivering av dessa neuroner eller effekterna av den frigjorda neurotransmittorn manifesterar sig som en ökning eller potentiering av presynaptisk hämning.

de antispastiska effekterna av diazepam är uppenbara även hos patienter med fullständig ryggmärgsdel, vilket indikerar att läkemedlet direkt utövar sina åtgärder på nervvävnad. Elektrofysiologiska effekter inkluderar ökad inhibering av senreflexer som produceras av vibrerande stimuli, vilket står i kontrast till de som produceras av baclofen.

sidoreaktioner av diazepam inkluderar sedering, ataxi, saktning av psykomotoriska funktioner, muntorrhet, huvudvärk, magbesvär etc.Efter kronisk administrering inducerar diazepam en viss grad av beroende, med tecken på uttag som kan inkludera sömnlöshet och förvärring av spastisk bild.

läkemedlet är effektivt hos patienter med multipel skleros eller rent ryggradssjukdomar, särskilt de som är relaterade till trauma.

det finns andra bensodiazepiner testade med relativ framgång i fall av spasticitet, såsom ketazolam och midazolam. I allmänhet finns det inga bevis för att någon bensodiazepin är effektivare än en annan om den ges rätt dosering; emellertid kan farmakokinetiska skillnader mellan läkemedel vara viktiga överväganden vid valet av recept.

Spasticitetsbehandlingar syftar till att bevara och optimera funktionalism och rörlighet, lindra smärtsamma muskelspasmer, förhindra komplikationer som kontrakturer och underlätta omvårdnad och rehabilitering

tizanidin

tizanidin är ett imidazolinderivat relaterat till alfa-2-adrenerga agonister som binder till alfa-2-adrenerga receptorer vid spinal-och supraspinalställen. Det är ett antispasmodiskt läkemedel som har visat i djurstudier att förutom den myorelaxanta och antinociceptiva effekten också har gastroprotektiva effekter som kan gynna dess kombination med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID).

på ryggnivå minskar tizanidin reflexaktivitet, särskilt polysynaptisk aktivitet. Tizanidin kan återställa eller förbättra presynaptisk noradrenerg hämning hos spastiska patienter. Det ger antispastiska effekter och är mindre lugnande än baclofen och diazepam. Det tolereras väl vid behandling av spasticitet hos olika etiologier. Det orsakar inte signifikanta minskningar av blodtrycket; när det är symptomatiskt är det vanligtvis förknippat med samtidig antihypertensivt intag.

det finns omfattande bevis som visar effekten av tizanidin monoterapi vid behandling av spasticitet. Dessutom har det visats i en studie att tizanidinbehandling i kombination med baclofen effektivt kan kontrollera spasticitet med en lägre förekomst av dosberoende biverkningar, även om ytterligare studier behövs för att bekräfta dessa resultat.

tizanidin absorberas oralt och har omfattande levermetabolism för att inaktivera komponenter som därefter elimineras i urinen. Det ska användas med försiktighet hos patienter med leveravvikelser. De viktigaste biverkningarna är svimmelhet och svaghet. Det rekommenderas att börja med enstaka doser på 2 till 4 mg. Dosen kan ökas från 2 till 4 mg var 2-4 dagar. Den maximala rekommenderade dosen är 36 mg per dag.

cyklobensaprin

cyklobensaprin är strukturellt och farmakologiskt relaterat till tricykliska antidepressiva medel. Det är ett centralt verkande muskelavslappnande medel som är användbart för behandling av lokaliserad muskelspasma av någon etiologi. Det tros för närvarande verka på hjärnstammen snarare än ryggmärgen. Den vanliga dosen för vuxna är 10 mg 3 gånger om dagen. Liksom tricykliska antidepressiva medel ger det antikolinerga effekter som torr mun, suddig syn, ökat intraokulärt tryck, urinretention och förstoppning. Det är kontraindicerat hos patienter med hjärtafvikelser och hos patienter som tar monoaminoxidashämmare. Det kan användas med försiktighet hos patienter med en historia av psykisk sjukdom. Överdosering av 900 mg behandlas med fysostigmin (1 mg, iv).

Klorzoxazon

Klorzoxazon är en bensimidazol med centrala hämmande egenskaper, men dess användbarhet begränsas av dess låga styrka. Den vanliga dosen hos vuxna är 250-750 mg, 3-4 gånger om dagen. Det kan orsaka levertoxicitet, och i vissa fall död genom leversvikt, så det är kontraindicerat hos patienter med leversjukdom. Det kräver strikt övervakning av leverfunktionen under behandlingen.

Orfenadrin

Orfenadrin är en analog av difenhydramin. Det har visat viss effekt vid behandling av spasticitet hos patienter med ryggmärgsskada. Den vanliga dosen är 100 mg två gånger dagligen. Det har antikolinerga egenskaper och aplastisk anemi har sällan rapporterats som en negativ effekt av läkemedlet.

Metaxalone

Metaxolone ger måttliga antispasmodiska effekter och mild sedering. Huvudeffekterna av metaxalon beskrivs i en dubbelblind studie av 200 patienter med ryggsmärta. En hög andel förbättrade deras rörelsebågar och såg minskade muskelspasmer. Bland de vanligaste biverkningarna är illamående, kräkningar, svimmelhet, polyuri, huvudvärk och paradoxalt nog muskelkramper. Hemolytisk anemi och leverfunktionsstörningar kan också förekomma; därför bör erytrocytfunktionen och leverenzymerna övervakas under behandlingen. Metaxalone kommer som 400 mg tabletter. Den vanliga dosen för vuxna är 800 mg, 3 eller 4 gånger om dagen.

tolperison

tolperison har liknande aktivitet som lidokain och stabiliserar nervmembran. Det blockerar monosynaptiska och polysynaptiska reflexer på ryggnivå på ett dosberoende sätt. Tolperison tros förmedla muskelavslappning utan samtidig sedering eller abstinensfenomen.

Gabapentin

Gabapentin är ett antikonvulsivt medel med GABA-liknande struktur. Det passerar blod-hjärnbarriären, aktiverar inte GABA-receptorer eller förändrar deras ämnesomsättning. Biotillgängligheten är 60% efter en oral dos på 300 mg med en maximal plasmakoncentration efter 2-3 timmar. Efter administrering 1.600 mg, biotillgängligheten är 35%. Närvaron av mat förändrar inte absorptionen, men ämnen som aluminiumhydroxid och magnesium minskar absorptionen till 20%. Förbättrar signifikant muskelspastisk ton hos patienter med multipel skleros vid doser på 1200 mg dag. Höga doser av gabapentin (2400-3600 mg) krävs för antispastiska effekter hos patienter med ryggmärgsskada. Svaret är direkt dosrelaterat och bör vara minimalt vid 1 200 mg per dag.

de äldsta centralt verkande muskelavslappnande medlen inkluderar karisoprodol, Metokarbamol och meprobamat. Alla dessa medel är mindre effektiva än de ovan nämnda läkemedlen och är mer giftiga vid överdoser. Av dessa skäl rekommenderas inte användning som förstahandsbehandling.

Carisoprodol

Carisoprodol är ett centralt verkande muskelavslappnande medel med antispastiska effekter. Det blockerar interneuronal aktivitet i den nedåtgående retikulära bildningen och i ryggmärgen. Det metaboliseras till meprobamat. Biverkningar inkluderar sedering och svaghet och beroende av meprobamat. Den vanliga dosen hos vuxna är 350 mg 4 gånger om dagen. Plötsligt tillbakadragande är orsaken till symtom som agitation, anorexi, kräkningar, hallucinationer, kramper och sällan död.

Skelettmuskelavslappnande medel är läkemedel som verkar på nervcentra och deprimerar skelettmuskelaktivitet, minskande ton och ofrivilliga rörelser

Metokarbamol

Metokarbamol är ett analogt karbamat härrörande från mefenesin. Dess effekt är förlängd, vilket ger inhibering av polysynaptiska reflexer. Det finns i tabletter på 500 till 750 mg. Den vanliga dosen hos vuxna är 1 g, 4 gånger om dagen. Det är associerat med analgetika som acetaminophen eller acetylsalicylsyra.

meprobamat

meprobamat introducerades som ett anxiolytiskt medel 1955 och ordineras främst för att behandla ångest, spänning och associerade muskelspasmer. Uppkomsten och varaktigheten av verkan liknar de hos mellanverkande barbiturater; terapeutiska doser av meprobamat ger emellertid mindre sedering och toxicitet än barbiturater. Överanvändning kan leda till psykiskt och fysiskt beroende.

perifera muskelavslappnande medel inkluderar dantrolen och botulinumtoxin.

dantrolen

dantrolen är ett derivat av hydantoin. Till skillnad från baklofen och diazepam beror dess terapeutiska åtgärder på det faktum att det verkar direkt på skelettmuskeln, blockerar kalciumkanalen i sarkoplasmatisk retikulum och därmed minskar koncentrationen av kalcium och minskar interaktionen mellan myosin och aktin. Dantrolen har en differentiell effekt på olika typer av muskelfibrer: snabba enheter (de som kontraherar snabbt under korta perioder) försvagas avsevärt i större utsträckning än långsamma fibrer (de som tenderar att kontrahera toniskt under långa perioder och är mer motståndskraftiga mot trötthet) utan att påverka neuromuskulär överföring.

dantrolen är särskilt effektivt hos patienter med spasticitet av cerebralt eller spinalt ursprung, med undantag för multipel skleros, där spasticitet verkar vara mer resistent mot detta medel. Starten av behandling av spasticitet bör vara med 25 mg per dag, vilket ökar dosen var 4-7 dagar, med högst 100 mg 4 gånger per dag.

detta läkemedel absorberas delvis Oralt (cirka 20% av dosen), så den orala formen presenteras som salt för att förbättra absorptionen (cirka 70%), vilket huvudsakligen förekommer i tunntarmen. Efter en dos på 100 mg uppträder den maximala plasmakoncentrationen av fri syra inom 3-6 timmar, och den aktiva metaboliten (5-hydroxidantrolen) uppträder inom 4-8 timmar. Dantrolen har en lipofil karaktär och kan passera placentabarriären. Eliminering av det icke-metaboliserade läkemedlet sker via urinväg (15-25%), följt av urinutsöndring av metaboliten efter oral administrering. Eliminationshalveringstiden är 15,5 timmar efter en oral dos och 12,1 timmar efter intravenös administrering. Ingen tolerans har rapporterats efter kronisk administrering.

bland de negativa effekterna är den allvarligaste hepatotoxiciteten. Dödlig hepatit har rapporterats hos 0,1-0,2% av patienterna som behandlats med detta läkemedel i mer än två månader. Av denna anledning är det lämpligt att avbryta behandlingen med dantrolen om efter 45 dagar ingen förbättring har observerats eller om leversjukdomar, som kan detekteras genom laboratorietester. Biverkningen är oftast svaghet, vilket kan vara mer inaktiverande än spasticitet i sig hos vissa patienter.

Dantrolene har använts ensamt eller i kombination med baklofen. Dess förening med diazepam kan öka de karakteristiska lugnande effekterna av den senare.

spasticiteten är inte i sig en sjukdom, utan en följd av förändringar såsom multipel skleros, cerebrovaskulära sjukdomar (blödningar eller stroke), cerebral pares eller traumatisk hjärnskada eller ryggmärg

botulinumtoxin

utgör en familj av neurotoxiner som produceras av de anaeroba bakterierna Clostridium botulinum. De hämmar specifikt frisättningen av acetylkolin i den neuromuskulära placken och orsakar skelettmuskelförlamning. Renat botulinumtoxin (BTX) har använts i kliniken för att behandla störningar i muskelkontraktion, såsom spasticitet och dystoni. Botulinumtoxin renas i form av högmolekylära komplex innehållande ytterligare bakterieproteiner som skyddar molekylen från toxinet.

botulinumtoxin används tillsammans med andra åtgärder, såsom orala eller intratekala läkemedel eller fysioterapi. Det har rapporterats förbättra gångförmågan och stödet hos patienter med höft-och knäflexorspasticitet. Behandling med botulinumtoxin underlättar vården av patienter med svår adduktorspasticitet och flexorspasticitet i extremiteter och händer och även självförsörjning och förbandsförmåga hos patienter med armspasticitet. Med lokal användning av botulinumtoxin har smärtsamma spasmer blivit behandlingsbara utan att behöva acceptera de generellt negativa effekterna av orala antispastiska läkemedel. För barn med medfödd eller förvärvad spasticitet i tidig barndom kan långvarig behandling bidra till förbättrad motorisk utveckling.

noggrann intramuskulär injektion är nödvändig eftersom en felaktig injektion kan leda till förlamning av en opåverkad muskel.

slutsatser

Spasticitetsbehandlingar syftar till att bevara och optimera funktionalism och rörlighet, lindra smärtsamma muskelspasmer, förhindra komplikationer som kontrakturer och underlätta omvårdnad och rehabilitering. Dess tillämpning kräver noggrann utvärdering av specialister från många discipliner för att individualisera de olika terapeutiska metoderna och kombinera dem optimalt. Dessa metoder är olika former av fysioterapi, farmakologisk behandling (baklofen) genom oral eller intratekal, nerv-och neuromuskulärt block och kirurgi. Även hos patienter som är funktionshindrade av spasticitet kan noggrant planerad behandling hjälpa till att ge en känsla av komfort och underlätta vård.

å andra sidan kommer mycket av litteraturen om behandling av spasticitet från okontrollerade eller observationsstudier. Väl utformade kliniska prövningar, med lämplig uppföljning, behövs för att undersöka hur individuella behandlingsformer och deras kombinationer bidrar till att förbättra funktionsförmåga och livskvalitet i olika kliniska situationer. Kliniska prövningar med oralt administrerade läkemedel, som i allmänhet har varit korta, visar att överflödig muskelton kan minskas och smärtsamma muskelspasmer lindras. Det finns dock få bevis för att de konsekvent förändrar den totala handikappnivån eller förbättrar livskvaliteten. Även om varje läkemedel har en annan verkningsmekanism har inga övertygande bevis visat sig att detta översätts till överlägsen effekt i en given klinisk situation.

det finns inte heller några data för att bedöma effekten eller jämförande säkerhet hos skelettmuskelavslappnande medel hos patienter för vilka ett medel har misslyckats eller som har haft oacceptabla biverkningar. Det kan finnas andra orsaker (bekvämlighet, förbättrad efterlevnad, bättre sömn eller mer konsekvent smärtlindring) för att välja ett specifikt skelettmuskelavslappnande medel, men dessa resultat har inte fastställts korrekt.Chou R, Peterson K, Helfand M. jämförande effekt och säkerhet hos skelettmuskelavslappnande medel för spasticitet och muskuloskeletala tillstånd: en systematisk granskning. J Smärta Symptom Hantera. 2004;2:140-75.

Dones I. intratekal baklofen för behandling av spasticitet. Acta Neurochir Suppl. 2007; 97 (Pt 1): 185-8.

Kamen L, Henney HR, Runyan JD. En praktisk översikt över tizanidinanvändning för spasticitet sekundär till multipel skleros, stroke och ryggmärgsskada. Curr Med Res Opin. 2008;2:425-39.

Olkkola KT, Ahonen J. Midazolam och andra bensodiazepiner. Handb Exp Pharmacol. 2008; (182):335-60.Reichel G. botulinumtoxin: en ny dimension för spasticitet. MMW Fortschr Med. 2007; Suppl 2: 65-9.

se S, Ginzburg R. Skelettmuskelavslappnande medel. Läkemedelsbehandling. 2008;2:207-13.