klinisk farmakologi

farmakokinetik

Absorption

efter en oral engångsdos på 300 mg till nio friska vuxna frivilliga absorberades rifabutin lätt från mag-tarmkanalen med medelvärde (Cmax) för maximal plasmakoncentration (Cmax) på 375 (267 267) ng/mL (intervall: 141 till 1033 ng/ml) uppnåddes inom 3,3 (0,9 0,9) timmar (Tmax-intervall: 2 till 4 timmar). Absolut biotillgänglighet bedömd hos fem HIV-positiva patienter, som fick både orala och intravenösa doser, var i genomsnitt 20%. Total återhämtning av radioaktivitet i urinen indikerar att minst 53% av den oralt administrerade rifabutindosen absorberas från mag-tarmkanalen. Biotillgängligheten av rifabutin från kapseldosformen, i förhållande till en oral lösning, var 85% hos 12 friska vuxna frivilliga. Fettrika måltider saktar hastigheten utan att påverka absorptionsgraden från kapseldosformen. Plasmakoncentrationerna efter Cmax minskade på ett uppenbart bifasiskt sätt. Farmakokinetisk dosproportionalitet fastställdes över dosintervallet 300 mg till 600 mg hos nio friska vuxna frivilliga (crossover-design) och hos 16 patienter med tidigt symptomatiskt humant immunbristvirus (HIV) – positiva patienter över dosintervallet 300 mg till 900 mg.

Distribution

på grund av sin höga lipofilicitet visar rifabutin en hög benägenhet för distribution och intracellulär vävnadsupptagning. Efter intravenös dosering översteg uppskattningarna av den skenbara distributionsvolymen vid steady state (9, 3 1, 5 l/kg) hos fem HIV-positiva patienter det totala kroppsvattnet med cirka 15 gånger. Väsentligt högre intracellulära vävnadsnivåer än de som ses i plasma har observerats hos både råtta och människa. Förhållandet mellan lung-och plasmakoncentration, erhållet efter 12 timmar, var cirka 6,5 hos fyra kirurgiska patienter som fick en oral dos. Genomsnittliga dalvärden för rifabutin vid steady state (Cp,minss; 24 timmar efter dos) varierade från 50 till 65 ng/mL hos HIV-positiva patienter och hos friska vuxna frivilliga. Cirka 85% av läkemedlet binds på ett koncentrationsoberoende sätt till plasmaproteiner över ett koncentrationsområde av 0,05 till 1 kg/mL. Bindning verkar inte påverkas av nedsatt njur-eller leverfunktion. Rifabutin eliminerades långsamt från plasma hos sju friska vuxna frivilliga, antagligen på grund av distributionsbegränsad eliminering, med en genomsnittlig terminal halveringstid på 45 timmar (17 GHz) (intervall: 16 till 69 timmar). Även om de systemiska nivåerna av rifabutin efter upprepad dosering minskade med 38%, var dess terminala halveringstid oförändrad.

Metabolism

av de fem metaboliter som har identifierats är 25-O-desacetyl och 31-hydroxi de mest dominerande och visar en plasmametabolit:moderområdet under kurvförhållandet 0,10 respektive 0,07. Den förstnämnda har en aktivitet som är lika med moderläkemedlet och bidrar upp till 10% till den totala antimikrobiella aktiviteten.

utsöndring

en massbalansstudie på tre friska vuxna frivilliga med 14C-märkt rifabutin visade att 53% av den orala dosen utsöndrades i urinen, främst som metaboliter. Cirka 30% av dosen utsöndras i avföringen. Genomsnittligt systemiskt clearance (CLs/F) hos friska vuxna frivilliga efter en oral engångsdos var 0, 69 (0, 32) L/timme/kg (intervall: 0, 46 till 1, 34 L/timme/kg). Renal och biliär clearance av oförändrat läkemedel bidrar vardera med cirka 5% till CLS/F. farmakokinetiken

i speciella populationer

geriatrisk

jämfört med friska frivilliga är steady-state-kinetiken för MYCOBUTIN mer varierande hos äldre patienter (>70 år).

pediatrisk

farmakokinetiken för MYCOBUTIN har inte studerats hos personer under 18 år.

nedsatt njurfunktion

dispositionen av rifabutin (300 mg) studerades hos 18 patienter med varierande grad av njurfunktion. Area under plasmakoncentration tidskurva (AUC) ökade med cirka 71% hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 mL/min) jämfört med patienter med kreatininclearance (CR ) mellan 61-74 mL/min. Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (Crcl mellan 30-61 mL/min) ökade AUC med cirka 41%. Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion, noggrant övervaka för rifabutin associerade biverkningar. En minskning av dosen av rifabutin rekommenderas för patienter med Crcl <30 mL/min om toxicitet misstänks (se dosering och administrering).

nedsatt leverfunktion

lätt nedsatt leverfunktion kräver ingen dosjustering. Farmakokinetiken för rifabutin hos patienter med måttligt och svårt nedsatt leverfunktion är inte känd.

Malabsorption hos HIV-infekterade patienter

förändringar i gastrisk pH på grund av progressiv HIV-sjukdom har kopplats till malabsorption av vissa läkemedel som används hos hivpositiva patienter (t.ex. rifampin, isoniazid). Data från AIDS-patienter med varierande svårighetsgrad (baserat på CD4+ – antal) tyder på att absorptionen av rifabutin inte påverkas av framskridande HIV-sjukdom.

läkemedelsinteraktioner

(Se även läkemedelsinteraktioner)

multipel dosering av rifabutin har associerats med induktion av levermetaboliska enzymer i CYP3A-subfamiljen. Rifabutins dominerande metabolit (25-desacetyl rifabutin: LM565) kan också bidra till denna effekt. Metabolisk induktion på grund av rifabutin ger sannolikt en minskning av plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP3A-enzymerna. På liknande sätt kan samtidig medicinering som konkurrenskraftigt hämmar CYP3A-aktiviteten öka plasmakoncentrationerna av rifabutin.

kliniska studier

två randomiserade, dubbelblinda kliniska prövningar (studie 023 och studie 027) jämförde MYKOBUTIN (300 mg/dag) med placebo hos patienter med CDC-definierade AIDS och CD4-Antal 200 celler i 200-celler/tu. Dessa studier upplupna patienter från 2/90 till 2/92. Studie 023 inkluderade 590 patienter, med ett medianvärde av CD4-celler vid studiestart på 42 celler / aicl (medelvärde 61). Studie 027 inkluderade 556 patienter med ett medianvärde av CD4-celler vid studiestart på 40 celler/aicl (medelvärde 58).

Endpoints inkluderade följande:

1. MAC-bakteriemi, definierad som minst en blodkultur positiv för Mycobacterium avium complex (MAC) – bakterier.
2. kliniskt signifikant spridd MAC-sjukdom, definierad som MAC-bakteremi åtföljd av tecken eller symtom på allvarlig MAC-infektion, inklusive ett eller flera av följande: feber, nattliga svettningar, stelhet, viktminskning, förvärrad anemi, och/eller förhöjningar i alkaliskt fosfatas.
3. överlevnad.

MAC-bakteriemi

deltagare som fick MYCOBUTIN var en tredjedel till hälften så troliga att utveckla MAC-bakteriemi som deltagare som fick placebo. Dessa resultat var statistiskt signifikanta (studie 023: p<0, 001; studie 027: p = 0, 002).

I studie 023 var den ettåriga kumulativa förekomsten av MAC-bakteriemi, med avsikt att behandla, 9% för patienter randomiserade till MYCOBUTIN och 22% för patienter randomiserade till placebo. I studie 027 var dessa frekvenser 13% respektive 28% för patienter som fick MYKOBUTIN respektive placebo.

de flesta fall av Mac-bakteremi (cirka 90% i dessa studier) inträffade bland deltagare vars CD4-antal vid studieinträde var 100 celler i 200 celler/1. Median-och medelvärdet av CD4-tal vid början av MAC-bakteriemi var 13-celler/auxyl respektive 24-celler/auxyl. Dessa studier undersökte inte den optimala tiden för att börja MAC-profylax.

kliniskt signifikant disseminerad MAC-sjukdom

i samband med minskad förekomst av bakteremi visade patienter på MYCOBUTIN minskningar av tecken och symtom på disseminerad MAC-sjukdom, inklusive feber, nattsvett, viktminskning, trötthet, buksmärta, anemi och leverdysfunktion.

överlevnad

ettårsöverlevnaden i studie 023 var 77% för gruppen som fick MYKOBUTIN och 77% för placebogruppen. I studie 027 var överlevnadsgraden på ett år 77% för gruppen som fick MYKOBUTIN och 70% för placebogruppen.

dessa skillnader var inte statistiskt signifikanta.

mikrobiologi

verkningsmekanism

Rifabutin hämmar DNA-beroende RNA-polymeras i känsliga stammar av Escherichia coli och Bacillus subtilis men inte i däggdjursceller. I resistenta stammar av E. coli inhiberade rifabutin, som rifampin, inte detta enzym. Det är inte känt om rifabutin hämmar DNA-beroende RNA-polymeras i Mycobacterium avium eller i M. intracellulare som består av M. avium complex (MAC).

Känslighetstestning

för specifik information om tolkningskriterier för känslighetstest och tillhörande testmetoder och kvalitetskontrollstandarder som erkänns av FDA för detta läkemedel, se: https://www.fda.gov/STIC.

in Vitro-studier

Rifabutin har visat in vitro-aktivitet mot M. avium complex (MAC) organismer isolerade från både HIV-positiva och HIV-negativa människor. Medan-genprobtekniker kan användas för att identifiera dessa två organismer, skilde många rapporterade studier inte mellan dessa två arter. De allra flesta isolat från MAC-infekterade, HIV-positiva människor är M. avium, medan hos HIV-negativa människor är cirka 40% av MAC-isolaten M. intracellulare.

olika in vitro-metoder som använder buljong eller fast media, med och utan polysorbat 80 (Tween 80), har använts för att bestämma rifabutin MIC-värden för mykobakteriella arter. I allmänhet är MIC-värden bestämda i buljong flera gånger lägre än det som observerats med metoder som använder fasta medier. Användning av Tween 80 i dessa analyser har visat sig ytterligare sänka MIC-värden.

MIC-värdena var dock väsentligt högre för äggbaserade jämfört med agarbaserade fasta medier.

rifabutinaktivitet mot 211 MAC-isolat från HIV-positiva personer utvärderades in vitro med användning av en radiometrisk buljong och en agarutspädningsmetod. Resultaten visade att 78% och 82% av dessa isolat hade MIC99 värden ≤0.25 µg/mL och ≤1,0 µg/mL, respektive när utvärderas av dessa två metoder. Rifabutin visade sig också vara aktivt mot fagocytiserat, M. avium-komplex i en musmakrofagcellodlingsmodell.

Rifabutin har in vitro-aktivitet mot många stammar av Mycobacterium tuberculosis. I en studie, med användning av den radiometriska buljongmetoden, var och en av 17 och 20 rifampin-naiva kliniska isolat som testades från USA respektive Taiwan, visade sig vara mottagliga för rifabutinkoncentrationer av 0,125 kg/ml.korsresistens mellan rifampin och rifabutin observeras vanligen med M. tuberculosis och M. avium complex isolat. Isolat av M. tuberculosis resistenta mot rifampin är sannolikt resistenta mot rifabutin. Rifampicin och rifabutin MIC99-värden mot 523 isolat av M. avium-komplexet bestämdes med användning av agar-utspädningsmetoden (Heifets, Leonid B. och Iseman, Michael D. bestämning av in vitro-mottaglighet av mykobakterier mot Ansamycin. Är. Respir. Dis. 1985; 132(3):710–711).

tabell 1 känslighet för M. Avium Complex Strains to Rifampin and Rifabutin

rifabutin in vitro mic99-värden för 0,5 aug / mL, bestämda med agarutspädningsmetoden, för M. Kansasii, M. gordonae och M. marinum har rapporterats; den kliniska betydelsen av dessa resultat är dock okänd.

Djurtoxikologi

leveravvikelser (ökad bilirubin och levervikt) inträffade hos möss, råttor och apor vid doser (respektive) 0, 5, 1 och 3 gånger den rekommenderade dagliga dosen för människa baserat på jämförelser av kroppsytor. Testikelatrofi inträffade hos babianer vid doser 2 gånger den rekommenderade humana dosen baserat på jämförelser av kroppsytor och hos råttor vid doser 6 gånger den rekommenderade humana dagliga dosen baserat på jämförelser av kroppsytor.