Lymfocythandel, aktivering och Gastrointestinal Imprinting

naiva T-celler migrerar kontinuerligt från blodomloppet till de induktiva platserna i GALT, genom att korsa högendotelvenulerna (hev) i en flerstegs extravasationskaskad som involverar (a) tethering och rullning medierad av sialomuciner och selektiner (t. ex. perifer lymfkörteladressin uttryckt av HEV som interagerar med L-selectin uttryckt av naiva T-celler); (b) aktivering, fast vidhäftning och transmigration, medierad av kemokiner, integriner och IG-superfamiljmedlemmar (t.ex. intercellulär celladhesionsmolekyl-1 och slemhinneadressincelladhesionsmolekyl-1 uttryckt av HEV: er som interagerar med leukocytfunktion antigen-1 och integrinet XX4 X7 uttryckt av naiva T-celler); och (c) kemotaxi medierad av kemokiner (t. ex. CCL19 och CCL21 framställd av stromaceller och presenterad på luminalytan hos hev: er, som interagerar med leukocytfunktion antigen-1 och integrinet xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx xnumx ccr7 uttryckt av naiva T-celler). Lymfocyterna migrerar sedan genom vävnadsparenkymen på jakt efter kognat antigen. Om dessa antigener inte hittas lämnar T-cellerna lymfoidvävnaden via efferenta lymfatiska medel, som ska transporteras tillbaka till blodomloppet via bröstkanalen; därifrån kan cellerna fortsätta sin resa till andra sekundära lymfoida organ. Men om besläktade antigener påträffas aktiveras de naiva lymfocyterna och präglas med en preferens att återvända hem till vävnaderna där de primerades av den inhemska DCs, medierade i fallet med GI-immunsystemet genom uppreglering av T-cellerna för Expression av T-cellerna för 2-ccr7 och ccr9. Således, när de återvänder till den systemiska cirkulationen via efferenta lymfatiker, kommer dessa T-celler företrädesvis tillbaka till tarmens LP för att utföra sina effektorfunktioner, den här gången får tillgång till vävnaden via det normala endotelet av postkapillära venuler (se Fig. 3-1). I viss utsträckning kan de också återinträda i PPs och MLNs med hjälp av interaktioner mellan 6-4 7−MAdCAM-1. Vitamin A-metaboliten, retinsyra (RA), verkar vara inblandad i att imprinting intestinal tropism (högnivåexpression av 7 och ccr9) på aktiverade CD4+ och CD8+ T-celler. DCs från MLNs och PPs uttrycker enzymerna som katalyserar produktionen av RA från retinol, vilket utrustar dem med det molekylära maskineriet som krävs för imprinting. CCL25 uttryckt av tunntarmepitelet och presenterat på ytan av HEVs är också viktigt för att förmedla kemotaxi av CCR9+ T-celler i LP och mot epitelet. Naiva B-celler genomgår recirkulation på ett liknande sätt; emellertid interagerar CXCL13 som presenteras av HEV intill eller inom lymfoida folliklar med CXCR5 uttryckt av naiva B-celler, som i sin tur lockas till mantelzonen av CXCL13 avsatt på dendriterna hos follikulära DCs. B-celler genomgår priming strax utanför lymfoidfolliklarna genom interaktioner med kognat T-celler och APC, innan de återinträder folliklarna och migrerar till groddcentren. B-cellerna kan sedan lämna folliklarna som minnes – /effektorceller. Under inflammation kan recirkulationsvägarna för lymfocyter breddas, vilket hjälper till att förklara de extraintestinala manifestationerna av vissa GI-infektioner och IBD. I motsats till den konventionella uppfattningen att naiva T-celler migrerar endast till lymfoida vävnader, misslyckas med att få tillgång till extralymfoidställen, visar nya studier konstitutiv migration av naiva CD4+ och CD8+ T-celler i tunntarmen LP. Majoriteten av cellerna i detta fack visar emellertid en aktiverad eller minnesfenotyp.

den polymera ig-receptorn (pIgR) uttrycks på den basolaterala ytan av tarmepitelceller och medierar endocytos och transcytos av J–kedjebunden dimerisk iga eller pentamerisk IgM (Fig. 3-2). PIgR: s ectodomain, benämnd sekretorisk komponent (SC), klyvs vid korsningen med membranspänningsområdet och binder kovalent till en av sIgA-molekylerna i varje dimer, vilket ger skydd mot proteolys; det associerar med IgM-molekylerna på ett icke-kovalent sätt, kvar i dynamisk jämvikt med fri SC i den lokala mikromiljön. Det finns två potentiella vägar för överföring av lokalt producerat och serumderiverat IgG till tarmlumen. Den första är passiv och involverar paracellulär diffusion av IGG, medan den andra involverar neonatal Fc–receptor (FcRn), som är en MHC-klass i-relaterad molekyl som binder till Fc-domänen för IgG. FcRn är viktigt i neonatalt liv eftersom det förmedlar överföring av kolostral IgG över tarmepitelet. Uttrycket av FcRn nedregleras vid tidpunkten för avvänjning hos gnagare, men fortsätter till vuxen ålder hos människan. Lite är känt om fcrn-uttrycket i andra arter, även om FcRn nyligen kännetecknades av smågrisar.

fcrn uttrycks av placenta syncytiotrofoblaster, endotelceller, lung-och bröstceller, njurpodocyter, hepatocyter, monocyter, makrofager, dendritiska celler och neutrofiler. Receptorn tros ha en viktig roll i GI-immunövervakning eftersom den skyttar IgG från det basolaterala till apikala membranet av enterocyter, där IGG binder bakteriella antigener. IgG-antigenet genomgår sedan transcytos tillbaka till det basolaterala membranet där det finns stimulering av lokala och systemiska immunsvar. FcRn kan således fungera som en immunologisk sensor för aktivitet i lumen i den mänskliga GI-kanalen, men det är inte känt om det finns en liknande roll för FcRn hos hundar och katter. Liknande antikropp shuttling från det basolaterala till det apikala membranet av enterocyter och rygg har beskrivits för IgE i samband med matallergi eller närvaron av parasiter, men detta involverar CD23-molekylen.

mukosal Ig i hund och katt tros härledas från serumtransudation (IgG) och lokal produktion av bosatta plasmaceller (iga och IgM; och IgG i tjocktarmen).5,27,28 ett hundtunntarms explantkultursystem har bekräftat att iga syntetiseras av lokala plasmaceller.29 Canine serum Iga är dimeriskt och syntetiseras till stor del av GI-lymfoida vävnader,30 men det saknas korrelation med duodenalsekretorisk iga, vilket tyder på att mätning av serum-iga-koncentration är ett dåligt korrelat av GI-slemhinneimmunitet.31 på liknande sätt korrelerar saliv-iga-koncentrationen också dåligt med duodenal iga-koncentration.31 värdet av att mäta fekal IgA är kontroversiellt, en studie tyder på att den kan återspegla slemhinnesekretorisk iga-koncentration32 och en annan slutsats att den är av begränsat värde.33 denna avvikelse kan delvis avse de reagenser som används i IgA-detektionssystemet som används i vissa undersökningar.33 kvantitativt omvänt transkriptas (RT) PCR har visat att det finns mRNA som kodar för kedjan av bukspottkörtel -, pIgR-och J-kedjan i duodenal slemhinna hos hundar, vilket tyder på att hundar använder en liknande mekanism för iga-transcytos som hos andra arter, men skillnader i uttryck hittades inte när vävnader från djur med och utan kronisk diarre jämfördes.34 fyra olika allelvarianter av hundens IGHA-gen rapporteras, 35, 36 men den funktionella betydelsen av detta resultat är oklart. Feline iga har studerats som ett humant allergen,37, 38 men lite är känt om epitelial transcytos av denna molekyl.