nummer: 0878

Policy

Aetna anser naltrexonimplantat experimentellt och utredande för behandling av följande (inte en allomfattande lista) på grund av otillräckliga bevis i den peer-reviewed publicerade medicinska litteraturen om deras säkerhet och effektivitet.

• alkoholberoende
• användning av amfetamin
• autismspektrumstörningar
• Buprenorfinberoende
• impulskontrollstörningar vid Parkinsons sjukdom
• narkotiskt beroende
• prolaktinom (prolactinutsöndrande hypofystumör)
• Trichotillomania

OBS: Denna CPB gäller inte för Vivitrol-injektioner (j2315).

Bakgrund

Naltrexon är ett läkemedel som används vid hantering av alkohol och opioidberoende. När det tas, binder naltrexon till opiatreceptorerna i hjärnan och blockerar dem, vilket förhindrar den euforiska effekten från opiatet.

Naltrexon finns i oral,’ depot ’ (långsam frisättning) injektion eller implantat preparat, men endast de orala och depå former av naltrexon har godkänts för användning av Food and Drug Administration (FDA). De potentiella fördelarna med ett naltrexonimplantat inkluderar mindre frekvent dosering och minskad frekvens av uttag och återfall mellan doserna.

en bedömning av Australian National Health and Medical Research Council (NHMC, 2011) drog slutsatsen att.naltronimplantat är obevisade för behandling av opioidberoende. Granskningen drog slutsatsen att bevis för närvarande befinner sig i ett tidigt skede och som sådan förblir naltrexonimplantat en experimentell produkt och bör endast användas inom en forskningsmiljö. Innan relevanta data finns tillgängliga och valideras kan effekten av behandlingen, ensam eller i jämförelse med bästa praxis, inte fastställas (NHMC, 2011). Nhmrc: s ståndpunkt om naltrexonimplantat är att ytterligare forskning om negativa effekter krävs innan ett uttalande om säkerhet kan göras med säkerhet.

specifikt när det gäller användningen av naltrexonimplantatet för alkoholism drog en systematisk bevisöversikt slutsatsen att större longitudinella studier av naltrexonimplantaten behövs (Lobmaier et al,, 2011).

World Journal of Biological Psychiatry riktlinjer för behandling av substansanvändning och relaterade störningar (2011) stat: ”Naltrexonimplantat kan ännu inte rekommenderas för klinisk användning eftersom även om det finns lovande effektdata för dem kvarstår säkerhetsproblem och kräver ytterligare utvärdering”. sedan dess har dock några randomiserade kontrollerade kliniska prövningar av naltrexonimplantat publicerats som undersöker effektiviteten hos naltrexonimplantaten för narkotiska missbruk. Begränsningar inkluderar det faktum att dessa studier inte var amerikanska. baserat undersökte de kortvarig påverkan och jämförde implantaten med oral naltrexon snarare än depotinjektionen (Vivitrol) som har godkänts av FDA.

Kelty och Hulse (2012) har rapporterat om dödligheten i kohorter hos patienter behandlade med oral och implantat naltrexon. Vissa farhågor med metodiken för denna studie har tagits upp inklusive den använda jämförelsen; det föreslogs att jämförelse med för närvarande accepterade behandlingssätt såsom opioid substitutionsbehandling skulle vara mer lämplig (Hickman et al, 2012).

det finns några publicerade rapporter om dödsfall som kan hänföras till naltrexonimplantat (Gibson et al, 2007a; Gibson et al, 2007b; Olivier, 2005) och andra rapporter som hävdar signifikant minskad dödlighet (Ngo et al., 2008). Ytterligare forskning behövs för att fastställa risken för dödlighet under och efter behandling med naltrexonimplantat och andra behandlingsmetoder.Kelly et al (2013) undersökte självrapporterad avhållsamhet från amfetamin efter behandling med en naltrexonpreparat med fördröjd frisättning hos patienter med själv-och kliniskt identifierade problem med amfetaminanvändning och förhållandet mellan naltrexonblodnivåer och avhållsamhet från amfetamin. Totalt 44 patienter med problematisk amfetaminanvändning, som behandlades med ett naltrexonimplantat, avslutade en intervju som utvärderade självrapporterad minskning av amfetaminanvändning efter behandling. Ytterligare data samlades in från patienternas kliniska behandlingsfiler. Av de 44 försökspersonerna rapporterade 29 (65,9 %) intervjuade att de efter behandling upphörde att använda och upprätthöll avhållsamhet från amfetamin i minst 1 månad. Av dessa patienter var 14 (48, 3 %) enligt uppgift fortfarande abstinenta vid 6 månader. Abstinensgraden befanns vara 2, 27 gånger högre (95 % % konfidensintervall (CI): 1, 38 till 3, 74) hos patienter när naltrexonnivåerna i blodet var över 2 ng/ml, med hastigheter så höga som 100% och 90, 9% för större än eller lika med 5 respektive större än eller lika med 2 ng/ml jämfört med 42, 9% för 1 till 2 ng/ml och 38, 9% låg mindre än 1 ng/ml. Författarna drog slutsatsen att även om denna studie har flera begränsningar, gav resultaten preliminära data till stöd för användningen av implantat naltrexon för behandling av problematisk användning av amfetamin och föreslog att naltrexonnivåer över 2 ng/ml bör riktas för användning hos patienter. Dessutom uppgav de att ytterligare forskning behövs.

Larney et al (2014) granskade systematiskt litteraturen för att utvärdera säkerheten och effektiviteten hos naltrexonimplantat för behandling av opioidberoende. Studier var berättigade om de jämförde naltrexonimplantat med en annan intervention eller placebo. Undersökta resultat var induktion till behandling, retention i behandling, opioid och icke-opioidanvändning, biverkningar, icke-dödlig överdosering och dödlighet. Kvaliteten på bevisen bedömdes med hjälp av gradering av rekommendationer bedömning, utveckling, och utvärderingsmetod. Data från randomiserade studier kombinerades med metaanalys. Data från icke-randomiserade studier presenterades berättande. Totalt 5 randomiserade studier (n = 576) och 4 icke-randomiserade studier (n = 8 358) var berättigade till granskning. Kvaliteten på bevisen varierade från måttlig till mycket låg. Naltrexonimplantat var överlägsna placeboimplantat och oral naltrexon (RR: 0,57; 95% CI: 0,47 till 0,70; k = 2) för att undertrycka opioidanvändning. Ingen skillnad i opioidanvändning observerades mellan naltrexonimplantat och metadonunderhåll (standardiserad medelskillnad: -0.33; 95% CI: -0.93 till 0.26; k = 1); emellertid baserades detta resultat på bevis av låg kvalitet från 1-studien. Författarna uppgav att bevisen på säkerhet och effektivitet hos naltrexonimplantat är begränsade i kvantitet och kvalitet, och bevisen har liten klinisk nytta i Inställningar där effektiva behandlingar för opioidberoende används. De drog slutsatsen att bättre utformad forskning behövs för att fastställa säkerheten och effektiviteten hos naltrexonimplantat; fram till dess bör deras användning begränsas till kliniska prövningar.

autismspektrumstörningar

Roy och kollegor (2015) uppgav att autismspektrumförhållanden (ASC) kan bero på ett misslyckande av striatal beta-endorfiner att minska med mognad. Många symtom på ASC liknar beteenden som induceras hos djur eller människor genom opiatadministration, inklusive minskad socialisering, minskad gråt, repetitiva stereotyper, okänslighet för smärta och motorisk hyperaktivitet. Naltrexon, en opioidantagonist, har använts vid hantering av barn med ASC och kan ge en kliniskt signifikant minskning av det allvarliga och livshotande beteendet hos självskada för individer som inte har svarat på någon annan typ av behandling och är viktigt av denna anledning. I en systematisk granskning granskade dessa forskare tillgängliga bevis för användning av opioidantagonister för att dämpa kärnsymptomen på ASC hos barn. Fyra elektroniska databaser sökte efter relevanta tidskriftsartiklar. Dessutom genomfördes korsreferenser av relevanta recensioner och en handsökning av artiklar i stora internationella tidskrifter för intellektuell funktionsnedsättning (ID) mellan åren 2010 och 2012 för att säkerställa att alla relevanta artiklar identifierades. Dessa utredare sökte också databaser för opublicerade kliniska prövningar för att övervinna publiceringsbias. Varje databas söktes fram till idag (februari 2013) utan begränsningar för publiceringsdatumet. Söktermerna bestod av breda uttryck som används för att beskriva ID och autistisk spektrumstörning (ASD) samt termer relaterade till opioidantagonister och specifika läkemedel. Alla studier som identifierats av den elektroniska databassökningen och handsökningen undersöktes enbart på grundval av titel för relevans och dubbelarbete. Sammanfattningarna av de återstående papper granskades sedan mot inklusionskriterierna. Om sammanfattningar inte gav tillräcklig information erhölls de fullständiga texterna för dessa papper. Alla fullständiga texter utvärderades sedan mot inkluderingsproforma. Två granskare utförde alla stadier av processen självständigt. Granskarna träffades för att diskutera sina val och där meningsskiljaktigheter uppstod avgjordes dessa genom diskussion med en medlem i studiegruppen. Data från varje studie som uppfyllde inklusionskriterierna extraherades på en förpiloterad datautvinningsform. Kvaliteten på varje studie bedömdes ytterligare med hjälp av jadad-skalan, ett verktyg som utvecklats för att bedöma kvaliteten på randomiserade kontrollerade studier. Totalt 155 barn deltog i 10 studier; 27 fick placebo. Av de 128 som fick naltrexon visade 98 (77 %) statistiskt signifikant förbättring av symtom på irritabilitet och hyperaktivitet. Biverkningarna var milda och läkemedlet tolererades i allmänhet väl. Författarna drog slutsatsen att naltrexon kan förbättra hyperaktivitet och rastlöshet hos barn med autism men det fanns otillräckliga bevis för att det hade en inverkan på kärnfunktioner hos autism hos majoriteten av deltagarna. De uppgav att det är troligt att en undergrupp av barn med autism och onormala endorfinnivåer kan svara på naltrexon och identifiera egenskaperna hos dessa barn måste bli en prioritet.

impulskontrollstörningar vid Parkinsons sjukdom

i en placebokontrollerad studie bestämde Papay et al (2014) toleransen och effektiviteten hos naltrexon för behandling av impulskontrollstörningar (ICD) vid Parkinsons sjukdom (PD). Patienter med PD (n = 50) och en ICD registrerades i en 8-veckors randomiserad (1:1), dubbelblind, placebokontrollerad studie av naltrexon 50 till 100 mg/dag (flexibel dosering). Det primära resultatmåttet var svar baserat på klinisk Global Impression-Change score, och det sekundära resultatmåttet var förändring i symtomens svårighetsgrad med hjälp av frågeformuläret för impulsiva tvångssyndrom i Parkinsons sjukdom-Rating Scale (QUIP-RS) ICD-poäng. Totalt 45 patienter (90 %) avslutade studien. Den kliniska skillnaden i responsfrekvens för Global Impression-Change som gynnade naltrexon hos completers var 19,8% (95% CI: -8,7% till 44,2%). Även om denna skillnad inte var signifikant (oddskvot = 1.6, 95% CI: 0.5 till 5.2, Wald 2 = 0.5 , p = 0.5), ledde naltrexonbehandling till en signifikant större minskning av QUIP-RS ICD-poäng över tid jämfört med placebo (regressionskoefficient för interaktionsterm i linjär blandad effektmodell = -7.37, F = 4.3 , p = 0.04). De uppskattade förändringarna i QUIP-RS ICD-poäng från baslinjen till vecka 8 var 14,9 poäng (95% ki: 9,9 till 19,9) för naltrexon och 7,5 poäng (95% ki: 2,5 till 12,6) för placebo. Författarna drog slutsatsen att naltrexonbehandling inte var effektiv för behandling av ICD i PD med hjälp av en global bedömning av svar, men fynd med hjälp av en PD-specifik ICD-betygsskala stöder ytterligare utvärdering av opioidantagonister för behandling av ICD-symtom i PD.

Trichotillomania

i en dubbelblind, placebokontrollerad studie undersökte Grant et al (2014) effektiviteten av naltrexon hos vuxna med trichotillomania (TTM) som hade uppmaningar att dra håret. Totalt 51 individer med TTM randomiserades till naltrexon eller placebo i en 8-veckors, dubbelblind studie. Ämnen bedömdes med mått på TTM-svårighetsgrad och utvalda kognitiva uppgifter. Naltrexon visade inte signifikant större minskningar av hårdragning jämfört med placebo. Kognitiv flexibilitet förbättrades emellertid signifikant med naltrexon (p = 0,026). Ämnen som tog naltrexon med en familjehistoria av missbruk visade en större numerisk minskning av uppmaningarna att dra, även om det inte var statistiskt signifikant. Författarna drog slutsatsen att framtida studier behövs för att undersöka om farmakologisk modulering av opiatsystemet kan ge löfte om att kontrollera dragbeteende i en undergrupp av individer med TTM.

Buprenorfinberoende

Jhugroo and associates (2014) uppgav att även om substitutionsbehandling med opiatagonistbehandlingar som metadon och buprenorfin har resulterat i en minskning av olaglig narkotikarelaterad skada, har sådan behandling också resulterat i allvarliga problem i vissa länder där opioidberoende individer nu injicerar olagligt sålt buprenorfin eller buprenorfin-naloxon istället för heroin. Det finns ingen godkänd behandling för buprenorfinberoende. Naltrexon är en opioidantagonist som har använts för behandling av både alkohol-och opioidberoende. Även om både buprenorfin och heroin liknar varandra när det gäller deras effekter, har buprenorfin en högre affinitet till opioidreceptorer än heroin. Således är det oklart om naltrexon kan blockera de psykoaktiva effekterna av buprenorfin som det gör för heroin. Författarna presenterade observationsfallsseriedata om användningen av ett naltrexonimplantat med fördröjd frisättning för behandling av buprenorfinberoende. Till författarnas kunskap var detta den 1: a användningen av naltrexon med fördröjd frisättning för denna indikation. Användningen av naltrexonimplantat för behandling av buprenorfinberoende måste undersökas ytterligare.

prolactinom (Prolactin-utsöndrande Hypofystumör)

Maglakelidze och kollegor (2017) uppgav att prolactinom (prolactin-utsöndrande hypofysadenom) är de vanligaste hypofystumörerna hos människor. Djurstudier har identifierat aggressiv prolaktinomutveckling hos fosteralkoholutsatta råttor. Dessa forskare har nyligen identifierat en kombinationsbehandling av en opioidreceptorantagonist naltrexon och en opioidreceptoragonist d-Ala2-,n-Me-Phe4,Gly-ol enkefalin (DPDPE) ökar medfödd immunfunktion. I denna studie undersökte dessa utredare om naltrexon och dpdpe kombinationsterapi är användbar för att kontrollera hypofystumörtillväxt. Fetal alkohol exponerad och kontroll Fischer 344 kvinnliga råttor vid 60 dagars ålder var ovariektomiserade och fick ett östrogenimplantat för att inducera prolaktinom. Sex veckor efter östrogenimplantatet fick dessa djur behandlingar av naltrexon och DPDPE eller saltlösning. Tillväxten av hypofystumören före och efter opioidergiska medelbehandlingar visualiserades med användning av magnetisk resonansavbildning (MRI). Vid slutet av behandlingen bestämdes hypofysvikter, plasmaprolactin och mjältnivåer av cytotoxiska faktorer. Både bilddata och viktdata indikerade att hypofysens volym och vikt ökades mer efter östrogenbehandling hos djur utsatta för fetal alkohol än kontroll. Naltrexon och DPDPE behandling minskade vikt och volym av hypofysen och plasmanivåer av prolaktin i både fetal alkohol exponerade och kontrollmatade djur. Behandlingen av opioidergiska medel ökade också nivåerna av cytotoxiska faktorer i mjälten. Författarna drog slutsatsen att dessa data gav en ny möjlighet vid behandling av hypofystumörer med hjälp av en kombinationsterapi av naltrexon och DPDPE.

opioidanvändningsstörning

Strang och kollegor (2019) noterade att personer som återhämtar sig från heroinberoende behöver bättre behandlingar än vad som för närvarande erbjuds. Den kroniska återfallande karaktären av narkotikamissbruk innebär att det ofta är svårt att hjälpa en patient att uppnå avhållsamhet. Naltrexon blockerar effekterna av intaget heroin; bevis är dock motstridiga angående den bästa leveransmetoden. I en 3-årig, 3-center, 3-arm, parallell grupp, placebokontrollerad, dubbelblind, dubbel-dummy, randomiserad kontrollerad studie (RCT) undersökte dessa forskare den kliniska effektiviteten och kostnadseffektiviteten av naltrexon med förlängd frisättning kontra standard oral naltrexon kontra återfallspreventionsbehandling utan medicinering för opioidanvändningsstörning (OUD). Inställningen var på 2 specialist NHS outpatient addiction clinics: 1 i London och 1 i Birmingham.; det planerade studieprovet var 300 vuxna patienter med OUD som hade avslutat avgiftning. En iGen/Atral-Cipan naltrexon med förlängd frisättning (iGen / Atral-Cipan, Castanheira do Ribatejo, Portugal) (765 mg naltrexon eller placebo) dag 0 i studievecka 1. Tre veckovis direkt observerade aktiva eller placebo orala naltrexon tabletter (2 20 mg 50 mg, måndag och onsdag; 3 msk 50 mg, fredag) dag 0 i studievecka 1 (i 4 veckor) och sedan en 8-veckors behandling med patientadministrerad dosering vid samma doseringsnivå. Det primära utfallsmåttet var andelen heroin-negativa urinläkemedelsskärm (UDS) resultat i slutet av 12-veckan efter randomiseringstidpunkten. Totalt 6 patienter rekryterades och randomiserades för att få studieinterventioner; 2 patienter hade inga positiva UDS-prover för heroin under 12-veckors behandlingsperiod, 1 patient hade bara 1 positivt UDS-prov och de återstående patienterna hade 2, 6 och 8 positiva UDS-resultat för heroin. Alla patienter hade minst 1 missat klinikbesök (intervall 1 till 14). Författarna drog slutsatsen att betydande problem uppstod med det föreskrivna kravet på en validerad ”avgiftad” status före inledandet av studien naltrexon; kravet på en samtyckeavkylningsperiod; och förseningar i väntan på det kirurgiska implantatförfarandet. Stora omvälvningar för organisationen och leveransen av NHS-behandlingstjänster över hela England ledde till extremt dåliga nivåer av patienternas faktiska inträde i försöket. Forskning-vitala kliniska och processuella krav var, således, mer utmanande att genomföra. Dessa forskare uppgav att det potentiella terapeutiska värdet av opioidantagonisten naltrexon fortfarande behöver tydlig undersökning, inklusive jämförelse av den etablerade orala formen med de nya ultralångverkande depåimplantatformuleringarna (för vilka inga licensierade produkter finns i Europa). Trots det lilla antalet ämnen (n = 6) kunde vissa preliminära slutsatser nås, relevanta för potentiellt framtida arbete. Förblindningen av de aktiva/placebo-medicinerna verkade vara bra. Självrapportering var otillräcklig för att upptäcka fall av heroinanvändning. Självrapport plus UDS-information gav en fylligare bild. Fall av bortfall av heroinanvändning följdes inte nödvändigtvis av fullständigt återfall, och framtida arbete bör överväga förhållandet mellan återfall och återfall. Fängelsefrisättningsinställningen garanterar också särskild hänsyn. I framtiden bör utredare överväga att söka etikgodkännande för studier där kliniska förfaranden för att påskynda behandlingsprocessen är tillåtna, även om de är utanför ortodox klinisk praxis, om de tillgodoser ett kliniskt behov vid utmaning och klinisk risk. Dessutom kan det vara lämpligt att söka undantag från det vanliga kravet på en ångerfrist efter att ha fått samtycke, eftersom det ofta är viktigt att inleda behandlingen omedelbart.

Darke and associates (2019) uppgav att naltrexon används som ett underhållsläkemedel för behandling av opioidberoende och i opioidabstinensregimer. Dessa forskare undersökte de kliniska egenskaperna och omständigheterna för dödsfall hos individer som genomgår naltrexonbehandling för opioidberoende; och bestämde blodtoxikologin i fall inklusive naltrexonkoncentrationer, närvaron av andra läkemedel och en jämförelse av morfinkoncentrationer i närvaro och frånvaro av naltrexon. Detta var en retrospektiv studie av alla dödsfall bland individer som genomgår naltrexon behandling för opioidberoende hämtad från National Coronial Information System (Australien), 2000 till 2017. Totalt 74 fall, med en medelålder på 32, 5 år; 81, 1% manlig. Information samlades in om demografi, dödssätt, naltrexon behandlingshistoria, toxikologi och större organpatologi. Döden tillskrevs opioidtoxicitet i 86, 5% av fallen: oavsiktlig (79, 7%) och avsiktlig (6, 8%). I 55,4% av alla fall bibehölls decedenten på oral naltrexon och 32.4 % hade ett nyligen naltrexonimplantat. I 5 fall genomgick decedenten opioidavgiftning. Bland de som screenades för naltrexon var naltrexon närvarande i blodet eller urinen på 52, 5 % (15, 8% av orala underhållsfall, 85, 7% av implantatfall); 14 fall var kända för att ha dött av opioidtoxicitet med naltrexon närvarande i deras blod eller urin. Mediankoncentrationen av naltrexon i blodet låg inom det rapporterade terapeutiska intervallet. Författarna drog slutsatsen att den främsta dödsorsaken bland individer som genomgår naltrexon-behandling för opioidberoende i Australien från 2000 till 2017 var opioidtoxicitet, de flesta fall har bibehållits på oral naltrexon. Fall där naltrexon inte detekterades indikerade vikten av behandlingsöverensstämmelse. Dödsfall på grund av opioidtoxicitet där naltrexon var närvarande indikerade möjligheten till överdos medan naltrexonmedicinering bibehölls.

The above policy is based on the following references: