patofysiologi

Nelson ’ s syndrom är ett potentiellt livshotande tillstånd som uppstår när en adrenokortikotroft hormon (ACTH) utsöndrande tumör utvecklas efter terapeutisk Total bilateral adrenalektomi (TBA) för Cushings sjukdom. Först beskrivet 1958 kan det utvecklas så länge som 24 år efter TBA men medelvärdet är 15 år.När de första fallen beskrevs var dödligheten 12% men detta har förbättrats med tidigare diagnos och bättre hantering.

Cushings sjukdom är namnet på ett hypofysadenom som utsöndrar ACTH, även kallat kortikotrofinom. Sådana patienter har höga nivåer av kortisol som undertrycker produktionen av kortikotrofinfrisättande hormon (CRH) från hypotalamusens paraventrikulära kärna. Den normala kortisolåterkopplingsmekanismen för hypotalamo-hypofys-binjur (HPA) – axeln störs således med förlust av dygnsrytm och överskott av kortisolproduktion. Cushings sjukdom behandlas genom botande trans-sphenoidal kirurgi (TSS).Men om detta inte är möjligt (till exempel om kortikotrofinom är odetekterbart, kirurgiskt oåterkalleligt eller när det har återkommit efter tidigare TSS) är adrenalektomi ett alternativ. TBA är vanligtvis botande med kortisolnivåer som snabbt återgår till det normala efter operationen men dess användning begränsas av potentialen för att utveckla Nelson ’ s syndrom.

patofysiologin för Nelson syndrom och de faktorer som leder till dess utveckling är dåligt förstådda. Det har tidigare föreslagits att det utvecklas på grund av frisättning av den negativa återkopplingen som annars skulle undertrycka höga kortisolnivåer, vilket i sin tur leder till återställande av CRH-produktion av hypotalamus som fortsätter att stimulera kortikotrof neoplasi. Men även om detta har sett i djurstudier saknas mänskliga bevis. Inte heller alla patienter efter TBA fortsätter att utveckla Nelsons syndrom och de flesta som har adekvat exogen steroidersättningsterapi. Corticotrophinomas av Nelson ’s syndrom och Cushings sjukdom är histologiskt och molekylärt lika och det verkar som om patienter med Cushings sjukdom som har de mer aggressiva subtyperna av kortikotrofinom är mer benägna att utveckla Nelson’ s syndrom; Nelson ’ s tumörer tenderar att vara mer invasiva och mer benägna att vara makroadenom än Cushings sjukdom.

tecknen och symtomen på Nelson ’ s syndrom härrör från effekterna av förhöjd ACTH och tumörens tryck på omgivande strukturer, vilket hämmar frisättningen av andra hypofyshormoner.

epidemiologi

Nelson syndrom är sällsynt. Epidemiologisk information är gles men tillgängliga data tyder på att förekomsten faller och att moderna behandlingar hjälper till att minska sjuklighet och dödlighet, inklusive användning av högupplöst MR och känsligare ACTH-mätningar för att övervaka patienter efter TSS.Även i tidiga serier utvecklade endast 20-40% av patienterna med hypofysadenom som hade bilateral adrenalektomi Nelson ’ s syndrom. Rapporterade frekvenser av senare studier varierar från 8-29%.

riskfaktorer

• snabb ökning av ACTH efter TSS; en hög ACTH nivå ett år efter adrenalektomi tros vara prediktiv för kortikotrof Tumörprogression.
• längre varaktighet av Cushings sjukdom före adrenalektomi.
• yngre ålder; barn har särskilt hög risk.
• brist på kortisolsuppression demonstrerad vid hög dos av dexametasontest före TSS kan vara förutsägbart för senare Nelson ’ s syndrom.

förhöjda kortisolnivåer i urinen före adrenalektomi är inte förutsägbara för att utveckla Nelson ’ s syndrom. Otillräcklig exogen steroid efter TBA anses inte längre vara en riskfaktor.

Presentation

historia-tidig presentation

• hyperpigmentering förekommer hos upp till 42% av människor även när de diagnostiseras tidigt på grund av ACTH: s verkan på melanocyter.
• Synfältfel förekommer i 10-57% och bör frågas om. De kan vara alltför smygande att ha märkt och formella tester kan krävas.

Historik – sen presentation

• huvudvärk är vanligt med hypofystumörer och är förmodligen resultatet av sträckning av membransellae. Funktioner av förhöjt intrakraniellt tryck uppträder sent och är ovanliga eftersom de kräver en tumör som är tillräckligt stor för att hindra flödet av cerebrospinalvätska (CSF).
• Hypopituitarism uppstår när hypotalamus-hypofysportalsystemet störs eller normal hypofysvävnad förstörs av tumören:
  • Det kan vara partiellt snarare än totalt. Den främre hypofysen är oftare involverad än den bakre hypofysen.
  • ofta är hormonbrist ofullständig.
  • hos barn och ungdomar, notera tillväxt och ålder av puberteten. Cushings syndrom saktar ofta tillväxten hos barn men operationen bör returnera den. Om inte, krävs utredning.
  • hos alla patienter, fråga om symtom på polyuri och polydypsi (på grund av diabetes insipidus), hypotyreos och förekomst av galactorrhoea.
  • hos kvinnor kan amenorrhoea vara det första tecknet på hypofyssjukdom. Galactorrhoea är ovanligt hos män men hyperprolaktinemi är en orsak till erektil dysfunktion.
• testikulär smärta. Under embryogenes kan binjurskortikala celler migrera längs linjen av gonadal härkomst och kan till och med sekvestreras i testets hilum, vilket ger binjurvävnad. I Nelson ’ s syndrom kan denna binjurvävnad stimuleras och om det i testiklarna kan orsaka testikelsmärta och oligospermi. Sällan kan binjurvävnaden producera tillräckligt med kortisol för att producera normala nivåer eller till och med orsaka återfall av Cushings syndrom.
• tumören kan också orsaka diplopi och kranialnervskador genom att involvera oculomotor, trochlear och abducens nerver och även den oftalmiska grenen av trigeminus. Visuella symtom eller tecken beror på var tumören pressar.

undersökning

• hos barn och ungdomar, notera höjd och vikt.
• hyperpigmentering är vanligtvis uppenbar. En linea nigra är ofta uppenbar. Detta är en mörk linje från pubis till umbilicus. Ärr och areolae är pigmenterade och, som med Addisons sjukdom, är pigmentering mer markerad i händerna. Vissa patienter utvecklar hyperpigmentering efter bilateral adrenalektomi men utvecklar inte fullblåst Nelson ’ s syndrom.
• hos ungdomar kan det finnas funktioner i försenad pubertet.
• kontrollera ögonrörelser, eftersom de yttre okulära musklerna kommer att påverkas om III, IV eller VI kranialnerven är inblandade. Skador på den oftalmiska uppdelningen av trigeminusnerven kommer att försämra känslan över pannan och kanske hornhinnans reflex.
• kontrollera fundi, inklusive letar efter Papillödem.

undersökningar

diagnosen Nelson syndrom beror på att höja nivåerna av ACTH i närvaro av en förstorande hypofystumör efter TBA. Huruvida hyperpigmentering måste vara närvarande eller inte är kontroversiellt.

• ACTH kommer att vara mycket markant förhöjd. Cutoff är kontroversiellt men en nivå av >500 ng/L plus progressiva höjningar av ACTH har föreslagits. ACTH bör mätas klockan 8 före rutinmässig steroidadministrering. En studie visade att en plasma ACTH-koncentration över 154 pmol/L endast inträffade hos försökspersonerna med Nelson ’ s syndrom. ACTH-svaret på CRH förbättras också men detta är inte nödvändigt för diagnos.
• MR eller CT för att identifiera en expanderande hypofysmassa jämfört med skanning före TBA-operation. MR är användbar, både för detektering och för att övervaka progression av ett mikroadenom. Erfarenhet krävs dock i tolkning som för närvarande fortfarande är subjektiv.
• Tyroxinnivåerna kan vara låga och sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) kommer också att vara lågt.
• gonadotropiner och könshormoner kan vara låga. Hos barn bör tillväxthormon mätas.
• prolaktin kan vara förhöjt men inte lika högt som i en prolaktinproducerande tumör.
• formell perimetri krävs för visuella fält.

differentialdiagnos

• Adrenal hypoplasi.
• binjurinsufficiens.
• medfödd adrenal hyperplasi.
• Craniopharyngioma.
• Cushings syndrom inklusive exogen glukokortikoidbehandling.
• Hypopituitarism.
• andra orsaker till hudpigmentering – t.ex. gulsot (påverkar också sclerae) och hemokromatos (mer av en bronsfärg, kan vara associerad med hepatomegali och eventuellt splenomegali).

hantering

TSS-resektion av hypofystumören bör vara första linjens behandling, särskilt om det finns kompression av den optiska apparaten. Rapporterade framgångsnivåer varierar från 10-70%; det är mer framgångsrikt ju mindre tumören är vid operationen. Den totala dödligheten är 5%. Morbiditeten är hög: 69% utvecklar panhypopituitarism; 5% förvärvar en kranial nervpares; 15% har en CSF-läcka; och 8% utvecklar hjärnhinneinflammation. Om borttagningen är ofullständig eller där det finns invasion minskar tilläggsbestrålningen återfallshastigheten och förbättrar prognosen. Långvarig bedömning av hypofysfunktionen krävs med hormonersättningsterapi vid behov. Blodtrycket bör också övervakas.

strålbehandling kan vara det föredragna alternativet för ett invasivt adenom som visar progression. Fraktionerad extern strålterapi eller stereotaktisk strålkirurgi kan användas beroende på tumörstorlek och plats. Moderna tekniker med högeffektiva linjära acceleratorer orsakar mindre strålningsspridning och så mindre säkerhetsskador. Strålbehandling är förknippad med allvarliga långvariga problem, inklusive inlärnings-och minnessvårigheter, synskador och risk för sekundära tumörer.

studier som bedömer stereotaktisk strålkirurgi i form av gammakniv kirurgi har varit motstridiga och dess roll är ännu inte klar.Behandlingen använder fokuserade protoner snarare än fotoner (röntgenstrålar) och har gjort ett botemedel hos vissa patienter i vilka operationen har misslyckats.Panhypopituitarism och kranial nerv palsies är erkända komplikationer.

medicinska terapier har i allmänhet inte visat sig vara effektiva. Fallrapporter har dock visat cabergolin (en dopaminreceptorantagonist) för att inducera remission framgångsrikt i Nelson ’ s syndrom med minskning av ACTH-nivåer och upplösning av mikroadenom eller makroadenom.Ytterligare studier krävs.

temozolomid är ett alkyleringsmedel som används vid behandling av malignt melanom och primära hjärntumörer. En studie har rapporterat framgångsrik användning av temozolomid i Nelson syndrom efter behandlingssvikt med kirurgi och gamma knife radiokirurgi.Det finns teoretiska skäl till att oktreotid (en parenteralt administrerad somatostatinanalog), glitazoner och natriumvalproat kan vara effektiva för att minska ACTH-sekretionen men det finns inga mänskliga bevis på deras effektivitet.

prognos

prognosen är god, förutsatt att det finns tidigt erkännande. Samordning mellan kirurger och radioterapeuter är viktigt. Postoperativ eftervård, med adekvat långvarig övervakning och ersättning av hormoner, är avgörande. Blodtrycket bör också övervakas.

förebyggande

• Bilateral adrenalektomi sägs ha en acceptabel risk men uppföljning bör inkludera medvetenhet om Nelson ’ s syndrom. Övervakning av ACTH-nivå och hypofys-Mr rekommenderas 3-6 månader efter operationen och regelbundet därefter.
• rutinmässig hypofysbestrålning efter bilateral adrenalektomi rekommenderas inte längre på grund av riskerna.Neoadjuvant strålbehandling kan dock fördröja och eventuellt förhindra Nelson ’ s syndrom hos patienter med kvarvarande hypofystumör vid adrenalektomi, även om strålkirurgi kan bli ett säkrare alternativ.

utvecklingen av datorassisterad 3D Mr-volymmätningsteknik lovar mer exakt och objektiv övervakning av patienter så att Nelson syndrom kan diagnostiseras så tidigt som möjligt. Cellbaserade in vitro-studier, som tittar på olika neuroreceptorfunktioner, behövs för att belysa vilken undergrupp av patienter som mest sannolikt utvecklar Nelson ’ s syndrom och för att hjälpa till med utvecklingen av nya medicinska terapier för detta sällsynta men komplexa och dåligt förstådda tillstånd.