har denna patient ochronos?

Alkaptonurisk ochronos är den systemiska manifestationen av ackumulerad homogentisinsyra på grund av en sällsynt autosomal recessiv störning som involverar metabolismen av fenylalanin och tyrosin till fumarat och acetoacetat. Defekten är en förlust av funktionsmutation mappad till kromosom 3q2, vilket resulterar i brist på enzymet homogentisat 1,2-dioxygenas.

detta leder till onormal ackumulering av den mellanliggande homogentisinsyran i kroppen och ökad urinutsöndring av denna produkt. Artriten i samband med detta tillstånd kallas ochronos på grund av den mörka färgen på pigmentet som deponeras i brosket som liknar vegetabilisk okra.

initiala symtom

initiala symtom, som kan uppstå så tidigt som spädbarn, inkluderar karakteristisk svart missfärgning av urin på grund av homogentisinsyraoxidation som inträffar efter att urinen har stått.

systemiska komplikationer är ofta uppenbara av det tredje till fjärde decenniet av livet, på grund av selektiv ochronotisk pigmentavsättning i bindväv. De vävnadstyper som vanligtvis är involverade och orsakar reumatologisk sjukdom inkluderar hyalinkartilege, senor, ligament och muskler.

ryggsmärta

ryggsmärta är ofta det första tecknet på systemiskt engagemang. Det beskrivs ofta som en tråkig, värkande smärta med styvhet. Det kan inträffa så tidigt som 20-30 år. Plötslig, svår skarp smärta kan också vara det första symptomet, även om det är mycket mindre frekvent, som uppstår från en bruten nucleus pulposus.

hållning kan påverkas av deponering på grund av bröstkyphos. Förlust av lumbar lordos, minskad ryggradsmobilitet och förlust av total höjd kan uppstå. Cervical ryggrad och pubic symphysis leder kan också påverkas. Sacroiliac och apophyseal leder påverkas inte.

Schobers test är ofta positivt vilket återspeglar förlust av ländmobilitet. Betydande morgonstyvhet är inte en del av presentationen. Bröstutvidgning och andningsfunktion kan försämras. Osteoporos och osteopeni finns ofta i denna population, liksom frakturer.

Ochronotisk artropati

Ochronotisk artropati är en manifestation av långvarig alkaptonuri. Platser av perifer artrit följer ryggsmärta, och inkluderar främst stora leder, som ofta sparar de små lederna. Initiala artritiska symtom inkluderar smärta, stelhet och begränsat rörelseområde, vilket gynnar en böjd position. Symtom kan vara akut, med gemensamma effusioner och synovit eller smygande, med smärta vid viktbärande.

fysiska undersökningsresultat inkluderar crepitance, förlust av rörelseomfång, synovit och ömhet i ledlinjen. Med minimal provokation kan gemensamma och bursala effusioner, liksom ligament tårar uppstå.

Kalciumpyrofosfatdeponeringssjukdom

Kalciumpyrofosfatdeponeringssjukdom existerar ofta med ochronotisk artrit.

andra ställen för pigmentavsättning

vanliga icke-artikulära ställen för deponering inkluderar: hyalinbrosk i luftvägarna (inklusive nasal, laryngeal, trakeal och bronkial), endokardium i hjärtat, hjärtventiler (bas och anuli i aorta-och mitralventilerna), väggar av artärer, sclera och hud.

urinvägsobstruktion kan uppstå från ochronotiska beräkningar i njurarna och prostatiska beräkningar kan utvecklas. Tidiga visuella tecken på sjukdom inkluderar mörk pigmentering av örat pinna, helix, antihelix, concha och nasal ala samt gråbrun sclera missfärgning.

differentialdiagnoser

differentialdiagnoser inkluderar:

• extrinsisk ochronos, en icke-ärftlig sjukdomsprocess på grund av mediciner, oftast med hydroxikinon och produkter som innehåller resorcinol, fenolkvicksilver och pikrinsyra.

• artros som kan ha liknande fysiska undersökningsresultat, symtom och radiografiska förändringar.

• reumatoid artrit under akuta presentationer även om små leder ofta inte påverkas.

• Kalciumpyrofosfatdeponeringssjukdom och annan kristallin sjukdom kan efterlikna ochronos med periodiska exacerbationer.

• andra sekundära orsaker till artros, såsom hemokromatos.

• ankyloserande spondylit presenterar på samma sätt med förlust av ryggradsmobilitet, skador på ryggraden och stora leder men ochronos skiljer sig åt genom att spara sacroiliac joint.

Imaging hjälper till i differentieringen.

vilka tester ska man utföra?

klinisk diagnos föreslås av fynd av tidig degenerativ artrit, onormal pigmentering av huden som ofta involverar örat och urin som blir svart på stående.

det första steget i diagnosen är att utvärdera urinhomogentisinsyrautsöndring (normal <0, 01 mmol/mmol kreatinin). Detta kan initialt identifieras genom urin organisk syraanalys, genom tillsats av natriumhydroxid till ett urinprov för att underlätta oxidation. Diagnos kan bekräftas med masspektrometri och/eller gaskromatografi för höjning av homogentisinsyra > 100x normalt i urinen. Mätning och kvantifiering av homogentisinsyra i plasma (odetekterbar hos normala ämnen) är ett annat alternativ, men teststandarder har inte fastställts.

genetisk utvärdering inkluderar testning för HGO-mutationen (på kromosom 3q) utförd med polymeraskedjereaktionsteknik. GenBank anslutningsnummer för HGO kompletterande DNA är AF045167 och protein sekvens är AA02698.

Imaging

med förskott och frekvens av MR, CT och ultraljud har tidigare presentationer och ökad mångfald av engagemang identifierats. Mr rekommenderas för tidig sjukdom misstänkt för tendonopati, ligamentösa tårar och muskelinvolvering.

ryggradssjukdom

Spinal röntgen är guldstandarden för utvärdering för rygginvolvering. Förkalkning av flera intervertebrala skivor är kännetecknet i ochronos. Sjukdomen påverkar ofta ländryggen initialt. Den tidigaste funktionen som ses är vakuumskivfenomen med förminskning av det intervertebrala diskutrymmet. Senare förändringar inkluderar ossifiering av skivan, osteofytos, förlust av skivhöjd med eventuell kollaps och fusion av intilliggande ryggkotor. Förkalkning av den intervertebrala skivan kan hjälpa till att skilja detta från andra former av ryggsjukdom.

förändringar som ses vid ankyloserande spondylos såsom förkalkning av de intervertebrala ligamenten, syndesmofyter, erosioner och sacroiliit förekommer inte.

Mr i ryggraden kan avslöja flera nivåer av diskprolaps och en jämnt framträdande låg signal på T2-vägd avbildning som överensstämmer med generaliserad disktorkning.

perifer ledsjukdom

röntgenbilder är det första steget i utvärderingen av perifer artrit. Resultaten liknar ofta artros. Resultaten inkluderar förträngning av ledutrymme och subchondral skleros. I synnerhet ses osteofyter mindre vanligt och detta hjälper till att skilja mellan artros. Erosioner i full tjocklek av ledbrosk till subkondralt ben kan förekomma i avancerade fall. Involvering av axlar och höfter är svårare, med osteokondrala kroppar sett.

sjukdomen sparar ofta de små lederna radiografiskt och skiljer detta från reumatoid artrit. Tendinös förkalkning och benbildning kan förekomma.

benhälsa

bendensitometri rekommenderas och särskild uppmärksamhet bör noteras att förkalkning i ländryggen falskt höjer benmineraltätheten. Det kan vara fördelaktigt att fokusera på täthet i höften istället eller att begära ytterligare bendensitometri av en extremitet, såsom handleden.

organ manifestationer

ekokardiogram och hjärt-CT / MRI karakteriserar vidare ventilfel och koronär förkalkning. Ultraljud används för att utvärdera njurberäkningar och prostatiska förkalkningar.

biopsi

biopsi är inte nödvändigt för diagnos. I atypiska fall inkluderar artroskopiska fynd som överensstämmer med diagnosen generaliserad synovial hypertrofi, brunsvart missfärgning av ledbrosk och menisker och generaliserad broskdegenerering. Prover ska skickas för histologisk undersökning.

hur ska patienter med ochronos hanteras?

icke-farmakoterapeutisk hantering

hantering av ochronotisk artropati liknar den med artros med målet att minska smärta, upprätthålla rörlighet och minimera funktionshinder. Börja med icke-farmakologiska ingrepp som minskar stressen på de drabbade lederna. Detta kräver ofta fysisk, yrkesmässig och näringsterapi. För insatser för att förbättra kroppsmekaniken rekommenderas viktminskning och undvikande av långvarig belastning av den drabbade leden.

ortopedisk intervention är vanlig, inklusive artroskopi för lös kroppsavlägsnande och protetiska ledbyten. Båda indikerade för avancerade symtom och ofta krävs flera ledbyten. Både cementerade och cementfria implantat används. Tendonbrott kan repareras.

Farmakoterapeutisk hantering

farmakologiska ingrepp inkluderar analgetika och NSAID. Det finns för närvarande ingen medicin som förändrar sjukdomsprogressionen.

osteoporos och osteopeni är vanligare vid ochronos jämfört med den allmänna befolkningen och bör bedömas ofta. Studier har visat att denna population har högre benomsättning. Behandling med bisfosfonater i begränsade studier har inte visat sig vara effektiv. Utvärdering och behandling av sekundära orsaker bör eftersträvas i tillämpliga fall.

behandling för att minska produktionen av homogentisinsyra är begränsad. Nitisinon, en hämmare av 4-Hydroxifenylpyruvinsyradioxygenas, enzymet som omvandlar 4-Hydroxifnylpyruvsyra till homogentisinsyra, har visat sig signifikant minska urinutsöndringen av homogentisinsyra. Studier som bekräftar effekten vid ochronos har inte varit positiva eftersom biverkningarna har uteslutit dess användning. Ytterligare utvärdering är nödvändig avseende långvarig dosering, effekt och biverkningar inklusive okulär, dermatologisk och neurologisk.

kostbegränsningar inklusive lågt protein, fenylalanin och tyrosin har studerats men ingen har visat sig vara fördelaktig för att minska homogentisinsyraproduktionen.

vad händer med patienter med ochronos?

epidemiologi och patofysiologi

förekomsten av alkaptonuri har rapporterats vara lika vanlig som 1:250 000 till 1:1 000 000 personer, vanligare i områden med hög konsanguinitet. Villkoret påverkar män och kvinnor lika. Livslängden är normal men sjukligheten är signifikant. Den har ett autosomalt recessivt arvsmönster mappat till kromosom 3q2. Det finns ett stort spektrum av HGO-mutationer identifierade som leder till sjukdomsutveckling. Över 40 mutationer har hittats med 106 av 114 alleler på denna gen.

förändringar av tyrosinnedbrytningsvägen, som i slutändan innefattar omvandlingen av fenylalanin till succinylaceton, med den tredje mellanprodukten homogentisinsyra (metaboliserad av njure och lever), är ansvariga för ochronos. De genetiska mutationerna som beskrivs ovan kan resultera i en förlust av funktionsmutation med brist på homogentisat 1,2-dioxygenas som stoppar nedbrytningsvägen, vilket leder till onormalt förhöjd homogentisinsyra i kroppen.

teorier om patofysiologi

det har inte klargjorts av vilken exakt mekanism homogentisinsyrahöjningen leder till pigmentbildning, vävnadsavsättning och den efterföljande sjukdomen ochronos. Teorier om patofysiologi av gemensamma sjukdomar innefattar:

• Homogentisinsyra är en kemisk irriterande eller att den kan förändra struktur och biokemisk signalering.

• Homogentisinsyra oxideras till biprodukten bensokinonacetat via homogentisinsyrapolyfenoloxidas. Bensokinonacetat kan bilda bindningar till bindväv som förändrar tvärbindningen, vilket skapar vävnadsskada.

• Oxidation av homogentisinsyra leder till bildning av fria radikaler som kan stimulera inflammation.

• minskad aktivitet av lysylhydroxylas, ett broskenzym som krävs för tvärbindning, har observerats men dess roll och mekanism är inte känd.

dessutom är det känt att ackumulering av homogentisinsyra är omvänt relaterad till njurfunktionen, och detta är en förvärrande faktor.

avsättning av pigment

avsättning av pigment i vävnad orsakar artropati, främst vid de stora lederna inklusive knän, höfter och axlar. De små lederna hos drabbade individer har patologiska bevis på pigmentavsättning men kliniskt engagemang i händer, handleder eller fötter är mindre vanliga. Eftersom avsättning sker vid ledbrosk blir den svag, spröd och kan bryta, fragmentera eller brista.

dessa bitar kan sedan bädda in i synovium som uppmuntrar till en ospecifik inflammatorisk synovit som kännetecknas av kronisk inflammation, degeneration och artros. ”Shards” är ofta synliga på synovialprover och massiv deponering resulterar i svart hypertrofiskt synovium. Ledbrosk vid synoviala leder inklusive höft och knä kan bli svart och extremt sprött. Senor och muskler kommer att tjockna, riva och brista på grund av ochronotiskt pigment både deponerat i vävnaderna och vid intilliggande strukturer.

mikroskopiskt är den diagnostiska egenskapen hos ochronos i synovium närvaron av” shards ” av ochronotisk brosk. Under elektronmikroskopi har detta brosk membranbundna granuler av elektrontätt ochronotiskt pigment i synovialfoderceller och makrofager. Ytterligare fynd inkluderar fibrillering vid ledytan efter pigmentavsättning.

Pigment har en affinitet för fibrillära kollagener som omges av en mukopolysackarider, vilket ses i hyalinbrosk i lederna. Pigment avsätter också i områden med degenererad bindväv. Lymfocytiska infiltrat, synovial kondrometaplasi, hyperplasi av synoviala foderceller och synoviala polyper kan ses.

ryggrad och benskada

ryggraden är en vanlig deponeringsplats som orsakar spondyloartropati. Intervertebrala skivor kommer att ackumulera pigment och detta kommer att försvaga det omgivande brosket som möjliggör diskbråck. Annulus fibros och nucleus pulposus blir ochronotic och nucleus pulposus kan ossify eller brista. Vertebral osteofytbildning är vanlig. De intervertebrala skivorna kommer att degenerera och ankylos av intilliggande ryggkroppar kan uppstå. Förlust av skivhöjd är vanligt.

Benmetabolismen förändras vid ochronos och accelererad benförlust ses. Urinutsöndring av n-telopeptider av kollagen av typ 1, en biomarkör för resorption, är vanligtvis förhöjd. Dessutom kan polymeren bildad av oxiderad homogentisinsyra bidra till benmatrisskada, osteocytviabilitet och kollagenöverskridande försämring.

andra signifikanta problem

hjärtinvolvering inträffar ofta senare, över 50 år, med aorta-och mitralventilavlagringar, vilket orsakar aortastenos och kranskärlsförkalkningar. Hud manifestationer förekommer både i dermis och svettkörtlar. Den vanligaste platsen för missfärgning är öronpinnae. Globalt blir huden grå till skifferblå i färg, ofta mer framträdande i solutsatta områden och i regioner där svettkörtlar är närvarande. Okulära komplikationer inkluderar pigmentavsättning i ögats yttre strukturer inklusive sclera, hornhinna, konjunktiva, tarsalplattor och ögonlock. Detta leder inte till betydande synskador.

Genitourinary tract kan påverkas med renal calculi, mindre frekventa är urinblåsa calculi. Prostataavsättning sker med stenbildning.

långvarig funktionshinder från ochronos beror främst på hjärt-och artritiska etiologier.

farmakologiska överväganden

framtida forskning behövs inom genetisk terapi eller exogen terapi för att ersätta det saknade enzymet, homogentisinsyraoxidas.

hur man använder team care?

Specialkonsultationer

Specialkonsultationer kan omfatta: ortopedisk kirurgi för ledproteser, neurokirurgi för skivsjukdom och möjlig fusion, kardiologi, genetik och genetisk rådgivning, urologi och oftalmologi

terapeuter

fysisk och arbetsterapi för förstärkning, balans och aktiviteter i det dagliga levande stödet.

finns det riktlinjer för klinisk praxis för att informera beslutsfattandet?

Nej.

vad är bevisen?

Bayindir, p, Ovali, gy, Pabuscu, Y, Temiz, C, Duruoz, T. ”radiologiska egenskaper hos ländryggen i Ochronos i sena steg”. Clin Rheumatol. vol. 25. 2006. s. 588-590. (En fallrapport som undersöker sena fynd i ländryggen på XRAY CT och MR hos patienter med ochronos.det finns många olika typer av produkter att välja mellan. ”Naturhistoria av alkaptonuria”. N Engl J Med. vol. 347. s. 2111-21. (Studie av 58 patienter med alkaptonuria som utvärderar organ och gemensamt engagemang, symtom och behandling. Dessutom granskar tyrosinnedbrytningsvägen och den genetiska grunden för sjukdomen.)

Zatkova, A, Chmelikova, a, Polakova, H, Ferakova, E, Kadasi, L. ”Snabba detekteringsmetoder för fem HGO-genmutationer som orsakar alkaptonuri”. Clin Genet. vol. 63. s. 145-9. (En översyn av genetiska testmetoder och mutationer i en hög prevalenspopulation.)

Aliberti, G, Pulignano, I, Schiappoli, a, Minisola, s, Romagoli, E, Proietta, M. ”benmetabolism hos ochronotiska patienter”. J Int Med. vol. 254. s. 296-300.

Aliberti, G, Pulignano, i, Pisani, D, Mars, RM, Del Porto, F, Proietta, M. ”bisfosfonatbehandling hos ochronotiska osteoporotiska patienter”. Clin Rheumatol. vol. 26. 2007. s. 729-735. (Båda utforskar patofysiologin och barriärerna för bisfosfonatterapi i denna population.)

Keller, J, Macaulay, W, Nercessian, O, Jaffi, I. ”nya utvecklingar i ochronos: granskning av litteraturen”. Reumatol Int. vol. 25. 2005. s. 81-85. (En fördjupad granskning av genetik, patofysiologi och behandlingsalternativ.)

Gaines, J. ”patologin för Alkaptonurisk Ochronos”. Hum Pathol. vol. 20. 1989. s. 40-6. (En översikt över patologiska fynd av alla organsystem som påverkas av ochronos baserat på sex fall.)

Jenkins, J. ”Medfödda fel i ämnesomsättningen som påverkar bindväv”. Reumatologi Hemligheter. 2002. s. 401-409. (En kortfattad genomgång av artikulära manifestationer av ochronos.det finns många olika typer av produkter. ”Användning av nitisinon hos patienter med alkaptonuri”. Metabolism klinisk och experimentell. vol. 54. s. 719-728. (En liten öppen studie som utvärderade säkerheten och effekten av nitisinon under en 3-4-månadersperiod. Det kan användas som grund för framtida studier eftersom det visade förbättring av HGA-nivåer i urinen och få biverkningar.)

O ’ Brien, WM. ”Biokemiska, patologiska och kliniska aspekter av alkaptonuri, ochronos och ochronotisk artropati”. Am J Med.. vol. 34. 1963. s. 813-9. (En av de banbrytande artiklarna om ochronos, som jämför 163 fall för gemensamt engagemang, symtomdebut, fysisk undersökning och röntgenfynd.)

Schumacher, RH, Holdsworth, DE. ”Ochronotisk Artropati. I. Kliniska Patologiska Studier”. Seminarier i artrit och reumatism. vol. vol. 6. 1977. s. 207-245. (Ett seminalpapper som granskar symptomen och patologin i sju fall.)