TEXT

ett taltecken ( # ) används med denna post på grund av bevis för att porlande muskelsjukdom-2 (RMD2) orsakas av heterozygot mutation i genen som kodar för caveolin-3 (CAV3; 601253) på kromosom 3p25.

ärftlig krusande muskelsjukdom är en autosomal dominerande störning som kännetecknas av mekaniskt utlösta sammandragningar av skelettmuskeln. Vid krusande muskelsjukdom leder mekanisk stimulering till elektriskt tysta muskelsammandragningar som sprids till närliggande fibrer som får synliga krusningar att röra sig över muskeln. RMD ärvs vanligtvis som ett autosomalt dominerande drag, men autosomalt recessivt arv har också rapporterats (Kubisch et al., 2005).

genetisk heterogenitet av porlande muskelsjukdom

en annan plats för RMD, betecknad RMD1 (600332), kartor till kromosom 1q41.

några fall av krusande muskelsjukdom – 2 klassificerades tidigare som en form av muskeldystrofi i extremiteterna (typ 1C; LGMD1C). Straub et al. (2018), på uppdrag av lgmd workshop study group, omklassificerade LGMD1C till RMD2.

Torbergsen (1975) beskrev myotoni med muskelhypertrofi och hyperirritabilitet i 3 generationer (med överföring mellan man och man) och hävdade att sjukdomen skilde sig från Thomsen myotonia congenita (160800). Hos de mest drabbade personerna sågs ovanliga rullande muskelkontraktioner. Det var inte klart att Torbergsen (1975) hade visat en bestämd skillnad från Thomsens sjukdom. I alla fall, Stephan et al. (1994) beskrev en ny stamtavla med 44 medlemmar som segregerade en liknande störning som ett autosomalt dominerande drag. Patienterna upplevde muskelkramper, smärta och stelhet, särskilt med träning. Balling av muskler inträffade efter slagverk, och en karakteristisk lateral rullande rörelse av muskler inträffade efter sammandragning följt av sträckning. Elektromyografi visade att mekanisk stimulering provocerade elektriskt tysta sammandragningar.

Minetti et al. (1998) beskrev 8 patienter från 2 olika familjer med vad de klassificerade som en form av autosomal dominant lem-gördel muskeldystrofi (LGMD1C) som var associerad med en allvarlig brist på caveolin-3 i muskelfibrer (upp till 95% reduktion). I båda familjerna var initiala motoriska milstolpar normala och sjukdomsuppkomsten var ungefär 5 år. Alla hade kalvhypertrofi och mild till måttlig proximal muskelsvaghet, och varje vuxen patient visade ett positivt Gowers-tecken. Två patienter i 1 familj hade flera episoder av muskelkramper efter fysisk ansträngning. Serumkreatinkinasnivåerna höjdes 4 – till 25-faldigt. Rutinmässiga histologiska och histokemiska studier av muskelbiopsier avslöjade endast icke-specifika myopatiska förändringar av måttlig svårighetsgrad.

Herrmann et al. (2000) rapporterade en 4-årig tjej med myalgi i nedre extremiteterna och muskelkramper och ett förhöjt serumkreatinkinas. Skelettmuskelbiopsi visade dystrofa förändringar och nära fullständig förlust av caveolin-3-uttryck.

Vorgerd et al. (2001) rapporterade en patient med sporadisk RMD som bar en mutation i CAV3-genen (R26Q; 601253.0007). Muskelbiopsi hos patienten visade minskad sarkolemmal caveolin – 3 med punkterad cytosolisk färgning, i överensstämmelse med intracellulär retention av ett instabilt protein. Neuronal kväveoxidsyntas (nNOS) uttryck var normalt. Vorgerd et al. (2001) föreslog att ökad inducerbarhet av nNOS, orsakad av brist på hämning av normal caveolin, kan bidra till muskelhyperexcitabilitet i RMD.

Figarella-Branger et al. (2003) rapporterade en 71-årig kvinna med CAV3 R26Q-mutationen som hade mild proximal muskelsvaghet, scapular winging, lätt kalvhypertrofi och ett positivt Gowers-tecken. Muskelbiopsi visade fibrer av olika storlekar, centralt belägna kärnor, enstaka nekrotiska och regenerativa fibrer, minskad dysferlinimmunreaktivitet och nära frånvaro av caveolin-3. Även om detta var en sen presentation, kunde författarna inte utesluta en mycket långsam men myopatisk utveckling av en förmodad hyperckemi i spädbarn. Figarella-Branger et al. (2003) föreslog att denna patient hade en muskeldystrofi i extremiteterna. De betonade de heterogena kliniska fenotyperna som hade rapporterats i samband med denna CAV3-mutation.

Kubisch et al. (2005) rapporterade 2 Tyska sibs som hade barndomsstart av RMD i åldrarna 7 och 13. Båda patienterna rapporterade nattlig myalgi i benen, visade slagverksinducerade snabba muskelkontraktioner och hade förhöjt serumkreatinkinas. Inte heller hade hjärt engagemang. Genetisk analys identifierade en homozygot mutation i CAV3-genen (601253.0010), vilket indikerar autosomalt recessivt arv. De opåverkade föräldrarna var båda heterozygota för mutationen. Även om föräldrarna inte var kända för att vara blodsband, de båda härstammar från en liten by i södra Tyskland.

Madrid et al. (2005) rapporterade en far en son med RMD bekräftas av genetisk analys (601253.0015). Ovanliga kliniska egenskaper hos båda dessa patienter inkluderade medfödd PES equinus deformitet och tidig tåvandring, som löstes efter ortopedisk kirurgisk korrigering. Dessutom hade fadern icke-progressiv mild proximal muskelsvaghet, och Sonen visade slagverksinducerade snabba sammandragningar av thenar-musklerna utan öppen krusning av andra muskler. Muskelbiopsi från Fadern visade glesa atrofiska myofibrer, vissa hypertrofierade fibrer, tillfälliga delade fibrer, ökad central myonuklei och frånvaro av caveolin-3-immunfärgning. Elektronmikroskopi visade sarkolemmala papillära utsprång täckta med basal lamina och proliferation av T-tubuler i delade fibrer. Madrid et al. (2005) postulerade att hypertrofiska myofibrer kan ha splittrats som svar på stress.

i familjerna med porlande muskelsjukdom som beskrivs av Ricker et al. (1989) och Vorgerd et al. (1999), Betz et al. (2001) fann koppling av störningen till 3p25 vid markör D3S1597 med en lod-poäng på 4,68 (theta = 0,05). Betz et al. (2001) identifierade en maximal 2-punkts lod-poäng på 6,95 vid theta = 0.00 för D3S691.

i familjerna med porlande muskelsjukdom som beskrivs av Ricker et al. (1989) och Vorgerd et al. (1999), Betz et al. (2001) identifierade 4 mutationer i CAV3-genen (se t.ex. 601253.0001 och 601253.0005).

i drabbade medlemmar av 2 familjer med RMD2, som hade diagnostiserats med LGMD1C, Minetti et al. (1998) identifierade heterozygota mutationer i CAV3-genen (601253.0001 och 601253.0002).

hos 2 av 82 patienter med muskeldystrofi screenad för mutationer i CAV3-genen, McNally et al. (1998) hittade mutationer i CAV3-genen. En patient var homozygot för en g56s-substitution (601253.0003). Denna patient var den enda drabbade medlemmen i hennes familj och hade utvecklat proximal muskelsvaghet under det första decenniet. Denna variant omklassificerades senare som en variant av okänd betydelse. En patient var heterozygot för en c72w-substitution (601253.0004). Denna patient hade progressiv proximal muskelsvaghet som började under det första decenniet, men förblev ambulatorisk i mitten av andra decenniet. Hennes mor och 2 sibs hade samma missense-förändring men hade inte symtom på muskeldystrofi, vilket tyder på att en enda onormal allel inte är tillräcklig för att orsaka fenotypen och att det troliga arvet är autosomalt recessivt. Författarna kunde inte bestämma arten av den andra allelen i proband. McNally (1998) misstänkte att fenotypen var resultatet av antingen förlust av funktionsmutationer eller dominerande negativa mutationer; hon tvivlade på att haploinsufficiency leder till sjukdomen. Familjen var förlorad för uppföljning.

bland 61 brasilianska patienter diagnostiserade med LGMD, de Paula et al. (2001) identifierade 2 patienter med en heterozygot g56s-mutation. Båda patienterna hade början i vuxen ålder, kalvhypertrofi, förhöjt kreatinkinas och svårigheter att gå. Muskelproteinanalyser från båda patienterna var normala. Screening av 200 normala brasilianska kromosomer avslöjade heterozygositet för g56s-förändringen hos 4 personer och en c72w-förändring hos 1 ämne. Författarna drog slutsatsen att g56s-och C72W-förändringarna är sällsynta polymorfismer och inte orsakar den onormala fenotypen när den finns i bara en allel. De noterade möjligheten att varianterna kan fungera som recessiva mutationer eller interagera med andra gener som är involverade i den dystrofa processen.

i en Colombiansk patient och en italiensk patient med svår krusande muskelsjukdom, Kubisch et al. (2003) identifierade 2 olika homozygota mutationer i CAV3-genen (601253.0009 och 601253.0010). En patient hade muskelstyvhet i benen sedan 3 års ålder och kontrakturer i akillessenen som ledde till gångstörningar, och den andra patienten hade långsamt progressiv muskelsvaghet som började i tidig vuxen ålder. Båda patienterna hade förhöjda kreatinkinasnivåer, hypertrofiska skelettmuskler och generaliserade snabba muskelsammandragningar. Muskelbiopsier visade nästan fullständig förlust av caveolin – 3-uttryck och minskat dysferlin (603009). Ingen av patienterna hade familjemedlemmar tillgängliga för vidare studier. Kubisch et al. (2003) noterade att patienterna var mer allvarligt kliniskt drabbade än de med heterozygota mutationer.

i drabbad medlem av 5 familjer med RMD2, inklusive den först beskrivna RMD-familjen rapporterad av Torbergsen (1975), Betz et al. (2001) identifierade heterozygota mutationer i CAV3-genen (se t.ex. 601253.0005-601253.0007).

Sunada et al. (2001) genererade transgena möss som uttryckte pro105-till-leu-mutanten caveolin-3 (P105L; 601253.0001). Möss visade svår myopati åtföljd av bristen på caveolin-3 i sarcolemma, vilket tyder på en dominerande negativ effekt av mutant caveolin-3.