December 12, 2019, av NCI-personal

de första terapierna som riktar sig mot muterade former av EGFR-proteinet godkändes för användning hos personer med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) för mer än 15 år sedan. Uppdaterade resultat från en stor klinisk studie visar nu att ett av de nyaste EGFR-riktade läkemedlen, Osimertinib (Tagrisso), är effektivare än tidigare EGFR-riktade terapier hos personer vars NSCLC-tumörer har specifika förändringar i EGFR-genen.

i studien, kallad FLAURA, levde patienter med avancerad NSCLC som fick osimertinib som en initial behandling ungefär 7 månader längre än patienter behandlade med erlotinib (Tarceva) eller gfinitib (Iressa). Och överlevnadsförbättringen kom inte på bekostnad av säkerheten; utredarna såg ingen ökning av allvarliga biverkningar hos personer som behandlades med osimertinib.

försökets övergripande överlevnadsresultat presenterades ursprungligen i slutet av September vid European Society for Medical Oncology (ESMO) årsmöte i Barcelona och publicerades den 21 November i New England Journal of Medicine.

Osimertinib godkändes av Food and Drug Administration (FDA) 2018 som en initial eller första linjens behandling för personer med avancerad NSCLC som har specifika EGFR-mutationer. Godkännandet baserades på tidigare fynd från FLAURA-studien som visade att läkemedlet förbättrade hur länge människor levde utan att deras cancer blev värre (progressionsfri överlevnad).

upptäckten att osimertinib också förbättrar hur länge patienterna lever totalt sett ytterligare cementerar sin roll i behandlingen, säger FLAURA-prövningens ledande utredare, Suresh Ramalingam, MD, från Winship Cancer Institute of Emory University i Atlanta.

hos patienter med avancerad NSCLC vars tumörer har EGFR-mutationer, sa Dr. Ramalingam, ” osimertinib är nu vårdstandarden för första linjens terapi.”

Leora Horn, MD, klinisk chef för Thoracic Oncology-programmet vid Vanderbilt-Ingram Cancer Center i Tennessee, kom överens. FLAURA-resultaten ”berätta för oss att det är definitivt det läkemedel du borde använda först” för dessa patienter, sa Dr.Horn.

förbättring av den tidigare generationen EGFR-riktade läkemedel

icke – småcellig lungcancer är den vanligaste typen av lungcancer. Även om EGFR-mutationer är relativt vanliga i avancerad NSCLC, varierar deras frekvens väsentligt efter etnicitet och geografisk region, förklarade Pilar Garrido, M. D., Ph. D., som specialiserat sig på behandling av lungcancer vid Universidad de Alcal Brasilian i Spanien.

i Europeiska och kaukasiska populationer förekommer mutationerna hos 10% till 15% av patienterna med avancerad NSCLC. Men de är närvarande i nästan 40% av patienterna i vissa asiatiska länder, sa Dr.Garrido under en presskonferens om FLAURA-resultaten vid ESMO-mötet.

Gefitinib och erlotinib var de första två EGFR-riktade terapierna som godkändes av FDA för att behandla lungcancer. Kort efter dessa godkännanden visade en serie studier att läkemedlen endast var effektiva hos patienter vars tumörer hade specifika ”aktiverande” mutationer i EGFR—genen-det vill säga mutationer som kan hålla genen ständigt påslagen och driva cancerens tillväxt.

Osimertinib verkar mot tumörer med samma EGFR-aktiverande mutationer (kända som exon 19-deletioner och exon 21 L858R) riktade av de andra EGFR-riktade läkemedlen. Det var emellertid också utformat för att specifikt rikta tumörceller med en EGFR-mutation som kallas T790M, vilket har visat sig orsaka resistens mot den tidigare generationen EGFR-riktade terapier.

viktigt, förklarade Dr. Horn, osimertinib verkar också vara effektivare än andra EGFR-hämmare i lungcancer som har spridit sig till centrala nervsystemet (CNS), främst hjärnan. ”För många patienter kan den första platsen för progression vara CNS,” sa hon.

första studien för att visa bättre total överlevnad

FDA-godkännandet för 2018 för osimertinib var inte det första. Det godkändes ursprungligen 2015 för användning hos vissa personer med NSCLC vars cancer återvände efter att ha fått en av de andra EGFR-riktade terapierna. FLAURA-studien lanserades för att avgöra om osimertinib var effektivare som en initial behandling än den tidigare generationen EGFR-hämmare.

Mer än 550 patienter inkluderades i studien, som finansierades av AstraZeneca, tillverkaren av osimertinib. Alla patienter i studien hade nyligen diagnostiserats avancerad NSCLC med EGFR-aktiverande mutationer och tilldelades slumpmässigt för att få osimertinib eller deras läkares val av antingen gefitinib eller erlotinib.

bland deltagarna i osimertinib-behandlingsgruppen var medianöverlevnaden 38,6 månader jämfört med 31,8 månader i erlotinib/gefitinib-gruppen. Tre år efter påbörjad behandling tog 28% av patienterna som tilldelades osimertinib fortfarande läkemedlet—vilket innebär att deras cancer fortfarande svarade på det—jämfört med cirka 9% av patienterna i gefitinib/erlotinib-gruppen.

återspeglar aggressiviteten hos avancerad NSCLC, 30% av patienterna i försöket vars cancer utvecklades genomgick inte ytterligare behandling med en annan terapi, oftast för att de dog snabbt efter att deras cancer utvecklades.

för de i kontrollgruppen som kunde få en annan behandling efter att deras cancer utvecklats, fick nästan hälften osimertinib, ofta kallad behandling ”crossover.”

medianöverlevnaden på nästan 32 månader i erlotinib/gefitinib-gruppen ”är bland de högsta rapporterade” för patienter som initialt behandlades med något av dessa läkemedel, noterade Dr.Ramalingam, vilket han tillskrev det stora antalet av dessa patienter som fortsatte att få osimertinib.

Med tanke på den höga delningshastigheten är det särskilt anmärkningsvärt att osimertinib kunde producera en förbättring av den totala överlevnaden, sade han.

frekvensen av allvarliga biverkningar var lika mellan de två behandlingsgrupperna. Fler patienter som behandlades med osimertinib upplevde hjärtproblem, inklusive ett problem som kallas QT-förlängning som kan orsaka hjärtrytmproblem. Inflammation i lungorna, eller pneumonit, ett problem som ses i tidigare studier med osimertinib, inträffade hos endast ett fåtal patienter.

totalt 15% av patienterna i osimertinib-gruppen slutade ta läkemedlet på grund av biverkningar jämfört med 18% i erlotinib/gefitinib-gruppen.

i daglig vård, sade Dr. Horn, patienter tolererar osimertinib ganska bra och är mindre benägna att uppleva biverkningar som svåra hudutslag och diarre som vanligtvis ses med andra EGFR-riktade läkemedel.

betydelsen av Molekylär testning

den förbättrade överlevnaden som ses med osimertinib, i kombination med dess relativa säkerhet, ”är goda nyheter för patienter”, säger Dr.Garrido.

hon betonade dock att klinikernas användning av molekylär testning för att identifiera patienter som är kandidater för riktad terapi fortfarande saknas. Sådan testning har delvis hindrats av vad som ofta kallas terapeutisk nihilism-det vill säga en tro på att testningen inte kommer att ge någon fördel för patienterna.

även om denna nihilism har sjunkit något bland kliniker som behandlar lungcancer, sa Dr. Ramalingam, det finns fortfarande. ”Endast en delmängd av patienter får testning.”

i fall där testning utförs men det finns en fördröjning i att få resultaten, kommer kliniker ofta att börja ge andra behandlingar, säger Dr.Horn. I allt högre grad är den behandlingen kemoterapi i kombination med immunkontrollinhibitorer.

även om dessa immunterapiläkemedel kan vara effektiva hos personer med avancerad lungcancer, tillade hon, arbetar de sällan i tumörer som har EGFR-mutationer. Checkpoint-hämmare ökar också risken för pneumonit kraftigt, fortsatte hon, så när de ges kan möjligheten att använda osimertinib gå förlorad.

”så om du känner att du måste börja behandlingen, börja med kemo och lämna immunterapin tills du känner till patientens molekylära status”, sa hon.

ett kritiskt meddelande för kliniker som behandlar patienter med avancerad lungcancer, betonade hon, är att de behöver beställa molekylära tester, ”och vänta på resultatet tills du börjar behandlingen.”