varningar

ingår som en del av avsnittet ”försiktighetsåtgärder”

försiktighetsåtgärder

Organsystemtoxicitet

Otrexup PFS ska endast användas av läkare vars kunskap och erfarenhet inkluderar användning av antimetabolit terapi. På grund av risken för allvarliga toxiska reaktioner (som kan vara dödliga) ska Otrexup PFS endast användas till patienter med psoriasis eller reumatoid artrit med svår, motstridig, inaktiverande sjukdom som inte svarar tillräckligt på andra former av behandling.

dödsfall har rapporterats vid användning av metotrexat vid behandling av malignitet, psoriasis och reumatoid artrit. Patienterna bör övervakas noggrant med avseende på benmärgs -, lever -, lung-och njurtoxicitet. Otrexup PFS har potential för allvarlig toxicitet. Toxiska effekter kan vara relaterade i frekvens och svårighetsgrad till DOS eller administreringsfrekvens men har setts vid alla doser. Eftersom de kan inträffa när som helst under behandlingen är det nödvändigt att följa patienter på Otrexup PFS noggrant. De flesta biverkningar är reversibla om de upptäcks tidigt. När sådana reaktioner inträffar bör läkemedlet minskas i dosering eller avbrytas och lämpliga korrigerande åtgärder bör vidtas. Om det behövs kan detta innefatta användning av leucovorinkalcium och / eller akut, intermittent hemodialys med en högflödesdialysator . Om Otrexup PFS-behandling återupptas, bör den utföras med försiktighet, med adekvat hänsyn till ytterligare behov av läkemedlet och ökad vakenhet om eventuell återkommande toxicitet. Den kliniska farmakologin för metotrexat har inte studerats väl hos äldre individer. På grund av nedsatt lever-och njurfunktion samt minskade folatbutiker i denna population bör relativt låga doser övervägas, och dessa patienter bör övervakas noggrant för tidiga tecken på toxicitet .

Gastrointestinal

diarre och ulcerös stomatit kräver avbrott i behandlingen: annars kan hemorragisk enterit och död från tarmperforering uppstå.

om kräkningar, diarre eller stomatit uppträder, vilket kan leda till uttorkning, ska Otrexup PFS avbrytas tills återhämtning sker. Otrexup PFS ska användas med extrem försiktighet i närvaro av magsår eller ulcerös kolit.

oväntat allvarlig (ibland dödlig) gastrointestinal toxicitet har rapporterats vid samtidig administrering av metotrexat (vanligtvis i hög dos) tillsammans med vissa icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) .

hematologisk

Otrexup PFS kan undertrycka hematopoiesis och orsaka anemi, aplastisk anemi, pancytopeni, leukopeni, neutropeni och/eller trombocytopeni. Hos patienter med redan existerande hematopoietisk försämring bör Otrexup PFS användas med försiktighet, om alls. I kontrollerade kliniska studier utförda med en annan formulering av metotrexat vid reumatoid artrit (n=128) sågs leukopeni (WBC <3000/mm3) hos 2 patienter, trombocytopeni (trombocyter <100 000/mm3) hos 6 patienter och pancytopeni hos 2 patienter.

Otrexup PFS ska stoppas omedelbart om det finns en signifikant minskning av blodtalet. Patienter med djup granulocytopeni och feber bör utvärderas omedelbart och kräver vanligtvis parenteral bredspektrum antibiotikabehandling.

oväntat svår (ibland dödlig) benmärgssuppression och aplastisk anemi har rapporterats vid samtidig administrering av metotrexat (vanligtvis i hög dos) tillsammans med vissa icke – steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) .

lever

Otrexup PFS har potential för akut (förhöjda transaminaser) och kronisk (fibros och cirros) levertoxicitet. Kronisk toxicitet är potentiellt dödlig; det har i allmänhet inträffat efter långvarig användning (vanligtvis två år eller mer) och efter en total dos på minst 1, 5 gram. I studier på psoriasispatienter verkade hepatotoxicitet vara en funktion av total kumulativ dos och verkade förbättras av alkoholism, fetma, diabetes och avancerad ålder. En exakt incidens har inte fastställts; graden av progression och reversibilitet av lesioner är inte känd. Särskild försiktighet indikeras i närvaro av redan existerande leverskada eller nedsatt leverfunktion.

vid psoriasis bör leverfunktionstester, inklusive serumalbumin, utföras regelbundet före dosering men är ofta normala inför fibros eller cirros. Dessa lesioner kan detekteras endast genom biopsi. Den vanliga rekommendationen är att få en leverbiopsi vid 1) preterapi eller kort efter behandlingsstart (2 till 4 månader), 2) en total kumulativ dos på 1, 5 gram och 3) Efter varje ytterligare 1, 0 till 1, 5 gram. Måttlig fibros eller någon cirros leder normalt till avbrytande av läkemedlet; mild fibros föreslår normalt en upprepad biopsi på 6 månader.

mildare histologiska fynd som fettförändring och låggradig portalinflammation är relativt vanliga preterapi. Även om dessa milda förändringar vanligtvis inte är en anledning att undvika eller avbryta Otrexup PFS-behandling, bör läkemedlet användas med försiktighet.

vid reumatoid artrit har ålder vid första användningen av metotrexat och behandlingstid rapporterats som riskfaktorer för levertoxicitet; andra riskfaktorer, liknande de som observerats vid psoriasis, kan förekomma vid reumatoid artrit men har hittills inte bekräftats. Ihållande avvikelser i leverfunktionstester kan föregå uppkomsten av fibros eller cirros i denna population. Det finns en kombinerad rapporterad erfarenhet hos 217 patienter med reumatoid artrit med leverbiopsier både före och under behandlingen (efter en kumulativ dos på minst 1, 5 g) och hos 714 patienter med biopsi endast under behandlingen. Det finns 64 (7%) fall av fibros och 1 (0,1%) fall av cirros. Av de 64 fallen av fibros ansågs 60 vara milda. Retikulinfläcken är känsligare för tidig fibros och dess användning kan öka dessa siffror. Det är okänt om ännu längre användning kommer att öka dessa risker.

leverfunktionstester ska utföras vid baslinjen med 4 till 8 veckors intervall hos patienter som får Otrexup PFS för reumatoid artrit. Förbehandling leverbiopsi bör utföras för patienter med en historia av överdriven alkoholkonsumtion, ihållande onormala leverfunktionstestvärden vid baslinjen eller kronisk hepatit B-eller C-infektion. Under behandlingen bör leverbiopsi utföras om det finns ihållande avvikelser i leverfunktionstestet eller om det finns en minskning av serumalbumin under det normala intervallet (vid inställning av välkontrollerad reumatoid artrit).

om resultaten av en leverbiopsi visar milda förändringar (Roenigk, grad I, II, IIIa) kan Otrexup PFS fortsätta och patienten övervakas enligt rekommendationerna ovan. Otrexup PFS ska avbrytas hos patienter som uppvisar ihållande onormala leverfunktionstester och vägrar leverbiopsi eller hos patienter vars leverbiopsi visar måttliga till svåra förändringar (Roenigk grad IIIb eller IV).

infektion eller immunologiska tillstånd

Otrexup PFS ska användas med extrem försiktighet i närvaro av aktiv infektion och är kontraindicerad hos patienter med öppen eller laboratoriebevis för immunbristsyndrom.

immunisering kan vara ineffektiv när den ges under Otrexup PFS-behandling. Immunisering med levande virusvacciner rekommenderas vanligtvis inte. Det har rapporterats om spridna vacciniainfektioner efter smittkoppsimmuniseringar hos patienter som får metotrexatbehandling. Hypogammaglobulinemi har rapporterats i sällsynta fall.

potentiellt fatala opportunistiska infektioner, särskilt Pneumocystis jiroveci pneumoni, kan förekomma vid behandling med Otrexup PFS. När en patient uppvisar lungsymtom bör risken för Pneumocystis jiroveci lunginflammation övervägas.

neurologisk

det har förekommit rapporter om leukoencefalopati efter intravenös administrering av metotrexat till patienter som har haft kraniospinal bestrålning. Allvarlig neurotoxicitet, ofta manifesterad som generaliserade eller fokala anfall, har rapporterats med oväntat ökad frekvens bland pediatriska patienter med akut lymfoblastisk leukemi som behandlades med intravenös metotrexat (1 gm/m2). Symtomatiska patienter noterades vanligen ha leukoencefalopati och / eller mikroangiopatiska förkalkningar vid diagnostiska avbildningsstudier. Kronisk leukoencefalopati har också rapporterats hos patienter som fick upprepade doser av högdos metotrexat med leucovorin rescue även utan kranial bestrålning.

avbrytande av metotrexat leder inte alltid till fullständig återhämtning. Ett övergående akut neurologiskt syndrom har observerats hos patienter som behandlats med högdosregimer. Manifestationer av denna stroke-liknande encefalopati kan innefatta förvirring, hemiparesis, övergående blindhet, anfall och koma. Den exakta orsaken är okänd. Efter intratekal användning av metotrexat kan toxiciteten i centrala nervsystemet som kan uppstå klassificeras enligt följande: akut kemisk araknoidit manifesterad av sådana symtom som huvudvärk, ryggsmärta, nackstyvhet och feber; subakut myelopati som kännetecknas av paraparesis/paraplegi associerad med involvering med en eller flera ryggradsnervrötter; kronisk leukoencefalopati manifesterad av förvirring, irritabilitet, somnolens, ataxi, demens, kramper och koma. Detta tillstånd kan vara progressivt och till och med dödligt.

pulmonell

Metotrexatinducerad lungsjukdom, inklusive akut eller kronisk interstitiell pneumonit, är en potentiellt farlig lesion, som kan uppträda akut när som helst under behandlingen och har rapporterats vid låga doser. Det är inte alltid helt reversibelt och dödsfall har rapporterats.

lungsymtom (särskilt en torr icke-produktiv hosta) eller en icke-specifik pneumonit som uppträder under Otrexup PFS-behandling kan vara en indikation på en potentiellt farlig skada och kräva avbrott i behandlingen och noggrann undersökning. Även kliniskt variabel, den typiska patienten med metotrexat inducerad lungsjukdom presenterar med feber, hosta, andnöd, hypoxemi, och en infiltrera på lungröntgen; infektion (inklusive lunginflammation) måste uteslutas. Denna lesion kan uppstå vid alla doser.

Renal

Otrexup PFS kan orsaka njurskador som kan leda till akut njursvikt. Höga doser metotrexat som används vid behandling av osteosarkom kan orsaka njurskador som leder till akut njursvikt. Nefrotoxicitet beror främst på utfällning av metotrexat och 7-hydroximetotrexat i njurtubulerna. Noggrann uppmärksamhet på njurfunktionen inklusive adekvat hydrering, urinalkalinisering och mätning av serummetotrexat och kreatininnivåer är avgörande för säker administrering.

Hud

svåra, ibland dödliga, dermatologiska reaktioner, inklusive toxisk epidermal nekrolys, Stevens-

Johnsons syndrom, exfoliativ dermatit, hudnekros och erythema multiforme, har rapporterats hos barn och vuxna inom några dagar efter oral, intramuskulär, intravenös eller intratekal metotrexatadministrering. Reaktioner noterades efter enstaka eller multipla låga, mellanliggande eller höga doser metotrexat hos patienter med neoplastiska och icke-neoplastiska sjukdomar.

lesioner av psoriasis kan förvärras av samtidig exponering för ultraviolett strålning.

strålningsdermatit och solbränna kan ”återkallas” genom användning av metotrexat.

andra försiktighetsåtgärder

Otrexup PFS ska användas med extrem försiktighet i närvaro av svaghet.

metotrexat går långsamt ut från tredje rymdfack (t.ex. pleurala effusioner eller ascites). Detta resulterar i en förlängd terminal plasmahalveringstid och oväntad toxicitet. Hos patienter med betydande tredje rymdansamlingar är det lämpligt att evakuera vätskan före behandling och att övervaka plasmametotrexatnivåerna.

embryo-Fetal toxicitet

metotrexat har rapporterats orsaka fosterdöd och / eller medfödda anomalier. Därför rekommenderas inte Otrexup PFS för kvinnor i fertil ålder om det inte finns tydliga medicinska bevis för att nyttan kan förväntas uppväga de övervägda riskerna. Otrexup PFS är kontraindicerat hos gravida kvinnor med psoriasis eller reumatoid artrit.

fertila kvinnor ska inte sättas in på Otrexup PFS förrän graviditet har uteslutits och bör informeras fullt ut om den allvarliga risken för fostret om de blir gravida under pågående behandling. Lämpliga åtgärder bör vidtas för att undvika befruktning under Otrexup PFS-behandling. Graviditet bör undvikas om någon av parterna får Otrexup PFS; under och under minst tre månader efter behandling för manliga patienter och under och under minst en ägglossningscykel efter behandling för kvinnliga patienter.

effekter på reproduktion

metotrexat har rapporterats orsaka nedsatt fertilitet, oligospermi och menstruationsdysfunktion hos människor under och under en kort period efter avslutad behandling.

risken för reproduktionseffekter bör diskuteras med både manliga och kvinnliga patienter som tar Otrexup PFS.

laboratorietester

patienter som genomgår Otrexup PFS-behandling bör övervakas noggrant så att toxiska effekter upptäcks omedelbart. Baslinjebedömningen bör omfatta ett fullständigt blodantal med differential-och trombocytantal, leverenzymer, njurfunktionstester och röntgen på bröstet.

under behandlingen rekommenderas övervakning av dessa parametrar: hematologi minst en gång i månaden, njurfunktion och leverfunktion var 1 till 2 månad .

under initiala eller förändrade doser, eller under perioder med ökad risk för förhöjda metotrexatblodnivåer (t.ex. uttorkning), kan mer frekvent övervakning också indikeras.

leverfunktionstester

övergående leverfunktionstestavvikelser observeras ofta efter administrering av metotrexat och är vanligtvis inte orsak till modifiering av metotrexatbehandling. Ihållande avvikelser i leverfunktionstestet och / eller depression av serumalbumin kan vara indikatorer på allvarlig levertoxicitet och kräver utvärdering .

ett samband mellan onormala leverfunktionstester och fibros eller levercirros har inte fastställts för patienter med psoriasis. Ihållande avvikelser i leverfunktionstester kan föregå uppkomsten av fibros eller cirros i reumatoid artritpopulationen.

lungfunktionstester

lungfunktionstester kan vara användbara om metotrexatinducerad lungsjukdom misstänks, särskilt om baslinjemätningar är tillgängliga .

risker vid felaktig dosering

både läkare och apotekspersonal bör betona för patienten att Otrexup PFS administreras varje vecka och att felaktig daglig användning har lett till dödlig toxicitet .

patienter med nedsatt njurfunktion, Ascites eller Pleural effusioner

eliminering av metotrexat är nedsatt hos patienter med nedsatt njurfunktion, ascites eller pleural effusioner. Sådana patienter kräver särskilt noggrann övervakning av toxicitet och kräver dosreduktion eller, i vissa fall, avbrytande av Otrexup PFS-administrering.

yrsel och trötthet

biverkningar, såsom yrsel och trötthet, kan påverka förmågan att köra bil eller använda maskiner.

maligna lymfom

Non-Hodgkins lymfom och andra tumörer har rapporterats hos patienter som får oral metotrexat i låg dos. Det har emellertid förekommit fall av malignt lymfom under behandling med oral metotrexat i låg dos, som har regredierat fullständigt efter utsättande av metotrexat, utan att det krävs aktiv behandling mot lymfom. Avbryt Otrexup PFS först och, om lymfom inte går tillbaka, bör lämplig behandling inledas.

tumörlyssyndrom

liksom andra cytotoxiska läkemedel kan metotrexat inducera ”tumörlyssyndrom” hos patienter med snabbt växande tumörer.

samtidig strålbehandling

metotrexat som ges samtidigt med strålbehandling kan öka risken för mjukvävnadsnekros och osteonekros.

Patientrådgivningsinformation

se FDA-godkänd patientmärkning (patientinformation och bruksanvisning)

risk för organtoxicitet

informera patienter om riskerna för organtoxicitet, inklusive gastrointestinala, hematologiska, hepatiska, infektioner, neurologiska, lung -, njur-och hudinfektioner samt möjliga tecken och symtom som de ska kontakta sin vårdgivare för. Informera patienter om behovet av noggrann uppföljning, inklusive periodiska laboratorietester för att övervaka toxicitet .

betydelsen av korrekt dosering och administrering

både läkare och apotekspersonal bör betona för patienten att den rekommenderade dosen tas varje vecka och att felaktig daglig användning av den rekommenderade dosen har lett till dödlig toxicitet .

Otrexup PFS är avsedd att användas under ledning och övervakning av en läkare. Patienterna ska inte själv administrera förrän de får utbildning från en sjukvårdspersonal. Patientens eller vårdgivarens förmåga att administrera Otrexup PFS ska bedömas. En tränare är tillgänglig för träningsändamål.

patienter ska instrueras att använda administreringsställen på buken eller låret. Administrering bör inte göras inom 2 tum från naveln. Instruera patienter att inte administrera Otrexup PFS till armarna eller andra delar av kroppen, som beskrivs i Otrexup PFS-bruksanvisningen .

risker för graviditet och reproduktion

informera patienter om att Otrexup PFS kan orsaka fosterskador och är kontraindicerat under graviditet. Informera fertila kvinnor om att Otrexup PFS inte ska påbörjas förrän graviditet uteslutits. Kvinnor bör informeras fullt ut om den allvarliga risken för fostret om de blir gravida medan de genomgår behandling. Informera patienter att kontakta sin läkare om de misstänker att de är gravida.

informera patienter om att graviditet bör undvikas om någon av parterna får Otrexup PFS; under och under minst tre månader efter behandling för manliga patienter och under och under minst en ägglossningscykel efter behandling för kvinnliga patienter .

diskutera risken för reproduktionseffekter med både manliga och kvinnliga patienter som tar Otrexup PFS.

informera patienter om att metotrexat har rapporterats orsaka nedsatt fertilitet, oligospermi och menstruationsdysfunktion under och under en kort period efter avslutad behandling .

ammande mödrar

informera patienter om att Otrexup PFS är kontraindicerat hos ammande mödrar .

förmåga att framföra fordon eller använda maskiner

informera patienter om att biverkningar som yrsel och trötthet kan påverka deras förmåga att framföra fordon eller använda maskiner.

korrekt förvaring och bortskaffande

råda patienter att förvara Otrexup PFS mellan 20 C-25 C (68 F-77 F) och skydda mot ljus (förvara i kartongen fram till tidpunkten för användning)

informera patienter och vårdgivare om behovet av korrekt bortskaffande efter användning, inklusive användning av en behållare för avfallshantering.

icke-klinisk toxikologi

karcinogenes, mutagenes, nedsatt fertilitet

metotrexat har utvärderats i ett antal djurstudier med avseende på karcinogenicitet med ofullständiga resultat. Även om det finns bevis för att metotrexat orsakar kromosomskador på djursomatiska celler och humana benmärgsceller, är den kliniska betydelsen fortfarande osäker.

det finns Data om riskerna för graviditet och fertilitet hos människa .

användning i specifika populationer

graviditet

graviditetskategori X

metotrexat har rapporterats orsaka embryotoxicitet, fosterdöd, medfödda anomalier och abort hos människor och är kontraindicerat hos gravida kvinnor.

ammande mödrar

på grund av risken för allvarliga biverkningar från metotrexat hos ammade spädbarn är metotrexat kontraindicerat hos ammande mödrar. Därför bör ett beslut fattas om att avbryta omvårdnaden eller avbryta läkemedlet, med hänsyn till läkemedlets betydelse för modern.

metotrexat har påvisats i bröstmjölk hos människa. Det högsta förhållandet mellan bröstmjölk och plasmakoncentration var 0,08: 1.

pediatrisk användning

säkerheten och effekten av metotrexat, inklusive Otrexup PFS, har inte fastställts hos barn med psoriasis.

säkerheten och effekten av Otrexup PFS har inte fastställts hos barn med neoplastiska sjukdomar.

säkerheten och effektiviteten hos metotrexat har fastställts hos barn med polyartikulär juvenil idiopatisk artrit .

publicerade kliniska studier som utvärderar användningen av metotrexat hos barn och ungdomar (dvs., patienter 2 till 16 år) med pJIA visade säkerhet jämförbar med den som observerades hos vuxna med reumatoid artrit .

Otrexup PFS innehåller inget konserveringsmedel. Metotrexat injicerbara formuleringar som innehåller konserveringsmedlet bensylalkohol rekommenderas dock inte för användning hos nyfödda. Det har förekommit rapporter om fatalt gaspingsyndrom hos nyfödda (barn yngre än en månad) efter administrering av intravenösa lösningar som innehåller konserveringsmedlet bensylalkohol. Symtomen inkluderar en slående början av gasande andning, hypotoni, bradykardi och kardiovaskulär kollaps.

Allvarlig neurotoxicitet, ofta manifesterad som generaliserade eller fokala anfall, har rapporterats med oväntat ökad frekvens bland pediatriska patienter med akut lymfoblastisk leukemi som behandlades med intravenös metotrexat i mellandos (1 gm/m2) .

geriatrisk användning

kliniska studier av metotrexat inkluderade inte tillräckligt många försökspersoner 65 år och äldre för att avgöra om de svarar annorlunda än yngre försökspersoner. I allmänhet bör dosval för en äldre patient vara försiktig, vilket återspeglar den högre frekvensen av nedsatt lever-och njurfunktion, minskade folatbutiker, samtidig sjukdom eller annan läkemedelsbehandling (dvs. som stör njurfunktionen, metotrexat eller folatmetabolism) i denna population . Eftersom nedsatt njurfunktion kan vara förknippad med ökade biverkningar och serumkreatininmätningar kan överskatta njurfunktionen hos äldre, bör mer exakta metoder (dvs. kreatininclearance) övervägas. Serummetotrexatnivåer kan också vara till hjälp. Äldre patienter bör övervakas noggrant för tidiga tecken på lever -, benmärgs-och njurtoxicitet. I kroniska användningssituationer kan vissa toxiciteter minskas genom folattillskott. Erfarenhet efter marknadsföring tyder på att förekomsten av benmärgssuppression, trombocytopeni och pneumonit kan öka med åldern .

kvinnor och män med Reproduktionspotential

Otrexup PFS rekommenderas inte för kvinnor i fertil ålder om det inte finns tydliga medicinska bevis för att nyttan kan förväntas uppväga de övervägda riskerna. Fertila kvinnor bör inte påbörjas med metotrexat förrän graviditet har uteslutits och bör informeras fullt ut om den allvarliga risken för fostret om de blir gravida medan de genomgår behandling .

lämpliga åtgärder bör vidtas för att undvika befruktning under Otrexup PFS-behandling. Graviditet bör undvikas om någon av parterna får metotrexat; under och under minst tre månader efter behandling för manliga patienter och under och under minst en ägglossningscykel efter behandling för kvinnliga patienter.

metotrexat har rapporterats orsaka nedsatt fertilitet, oligospermi och menstruationsdysfunktion hos människor under och under en kort period efter avslutad behandling.

nedsatt njurfunktion

eliminering av metotrexat är nedsatt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Sådana patienter kräver särskilt noggrann övervakning av toxicitet och kräver dosreduktion eller, i vissa fall, avbrytande av Otrexup PFS-administrering.

nedsatt leverfunktion

effekten av nedsatt leverfunktion på metotrexats farmakokinetik har inte studerats. Otrexup PFS är kontraindicerat hos patienter med alkoholisk leversjukdom eller annan kronisk leversjukdom. Patienter med fetma, diabetes, leverfibros eller steatohepatit löper ökad risk för leverskada och fibros sekundär till metotrexat och bör övervakas noggrant .