om Oxazolidinoner
översikt
oxazolidinonklassen av antibiotika är ett relativt nytt tillskott till den antimikrobiella världen och har visat sig vara särskilt användbart vid behandling av infektioner orsakade av grampositiva bakterier. Det ganska unika verkningssättet för oxazolidoner ger dem utmärkt aktivitet mot Gram-positiva patogener inklusive Staphylococcus aureus, Enterococcus spp och Streptococcus pneumoniae – som alla har visat alarmerande frekvenser av antibakteriell resistens i kliniska miljöer. Oxazolidinoner har också visat blygsam antibakteriell aktivitet mot gramnegativa bakterier såväl som mykobakterier.
struktur
Oxazolidinonföreningar kan identifieras av 2-oxazolidonet i strukturen. Klassen av antibiotika innehåller i allmänhet 2-oxazolidon med en 4-substituerad fenylring i 3-positionen:

historia
antibakteriella oxazolidinonföreningar rapporterades först på 1980-talet av DuPont och kallades DuP 105 och DUP 721. Problem med toxicitet i mänskliga kliniska prövningar fick dem att falla i favör. Klassen reviderades år senare och undersöktes för högre effektivitet och säkerhet, vilket ledde till upptäckten av två lovande kandidater, eperezolid och linezolid. Deras initiala tester var nästan identiska i bioaktivitet och toxicitet, så båda sattes i klinisk testning. Linezolid hade en mindre fördel som gjorde det möjligt att avancera före eperezolid: eperezolid skulle behöva administreras tre gånger om dagen och linezolid skulle bara behöva administreras två gånger om dagen. Linezolid blev den första oxazolidinonen godkänd av FDA. in vitro-aktivitet och spektrum oxazolidinones gynnsamma rykte baseras på deras testade och effektiva aktivitet mot Multi-läkemedelsresistenta grampositiva bakterier. Mycket effektiv aktivitet mot meticillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA), meticillinresistent Staphylococcus epidermidis (MRSE), vancomycin-intermediate S. aureus (VISA), vankomycinresistent S. aureus (VRSA) och vankomycinresistent Enterococcus (VRE) har rapporterats. Oxazolidinoner har utmärkt aktivitet mot Mycobacterium tuberculosis (TB) med MIC90 av linezolid i kliniska isolat av M. tuberculosis är så låg som 0,5 occurg/ml. Känslighet för oxazolidinoner sträcker sig till andra mykobakterier med snabb tillväxt, inklusive M. fortuitum tredje biovariantkomplex, M. mucogenicum och M. Smegmatis-gruppen.
annan bioaktivitet av intresse inkluderar aktivitet mot gramnegativa patogener Clostridium difficile (C. diff), Bordetella pertussis (Pertussis eller kikhosta) och Legionella spp, orsakssambandet till Legionärens sjukdom. ,.

bakteriedödande aktivitet
generellt har oxazolidinoner visat sig vara bakteriostatiska, uppvisar aktivitet som stoppar bakteriell replikation utan att direkt resultera i bakteriell död (bakteriedödande). I vissa fall har dock oxazolidinoner visat sig vara bakteriedödande beroende på bakteriens Art. Linezolid är i allmänhet bakteriostatisk mot stafylokocker och enterokocker men bakteriedödande mot streptokocker såsom S. pneumoniae.
verkningsmekanism
oxazolidinonerna är en klass av bakteriella proteinsynteshämmare, men deras unika ligger i hur tidigt i processen de börjar hämma syntesen. Medan tetracykliner blockerar aminoacyl tRNA-inträde och makrolider orsakar för tidig uppsägning, förhindrar oxazolidinoner sammansättningen av ribosomen. Linezolid och eperezolid hämmar initieringen av ribosomal proteinsyntes genom att binda till 50s-subenheten, vilket blockerar skapandet av 70s-initieringskomplexet. Denna unika verkningsmekanism minskar möjligheten att målbakterier kommer att utveckla korsresistens mot andra liknande antimikrobiella medel.
nuvarande Oxazolidinoner
Linezolid
Linezolid har sett otrolig framgång. Läkemedelsförsäljningen av varumärket Zyvox har varit över 1 miljard dollar per år flera år i rad. Dess breda antibiotikaspektrum, som är kompetent att uppsätta som mål Multi-drogresistenta pathogens, är basen av dess popularitet, speciellt med nosokomial antimicrobial motstånd på löneförhöjningen. Dessutom var det den enda FDA-godkända oxazolidinonen på läkemedelsmarknaden i 14 år. Den har en utmärkt adsorptionshastighet, med en genomsnittlig biotillgänglighet på 100%. Det har mycket liten toxicitet och få negativa effekter vid kortvarig behandling.
Tedizolid
Tedizolid är den andra oxazolidinonen som kommer på marknaden, med ännu mer styrka mot stafylokocker, streptokocker och enterokocker än föregångaren Linezolid. Det behåller mer styrka än linezolid mot resistenta stammar, och valet av läkemedelsresistenta mutationer var lägre. Den medicinska världen är mycket lättad över att ha en annan oxazolidinon för att bekämpa multiresistenta bakterieinfektioner, eftersom nya antimikrobiella medel alltid är välkomna i vapenkampen mot patogen resistens.
framtida oxazolidinon antibiotika
överväganden framöver
medan många potentiella nya medlemmar av den antibakteriella oxazolidinon läkemedelsfamiljen har beaktats under de senaste två decennierna, många avslutades eftersom antingen aktiviteten inte var inom det önskade terapeutiska intervallet, de hade låg löslighet eller de var inte signifikant annorlunda än den för närvarande tillgängliga linezolid. Andra uppfyllde helt enkelt inte de korrekta säkerhetsstandarderna. Linezolids användning har begränsats från längre terapier som behandling av tuberkulos (TB) på grund av toxicitet som begränsar användningen till bara några veckor. Långvarig användning av linezolid kan orsaka myelotoxicitet, cytopeni, neuropatier, laktacidos och rabdomyolys. Fokus på screening av oxazolidinoner för ökad säkerhet är en stor del av forskningen om nya tillägg till denna antibiotikafamilj.
MRX-I
MRX-I är en ny oxazolidinon utvecklad av MicuRx Pharmaceuticals Inc. specifikt med dämpningen av myelotoxicitet och monoaminoxidashämning i åtanke. Det har sett framgång i kliniska prövningar utan biverkningar. MRX-I har sett utmärkt antibakteriell och anti-mykobakteriell aktivitet, och överträffar även Linezolid i sin aktivitet mot MRSA.
T145
T145 är en ny oxazolidinon utvecklad på linezolids klackar. Det matchar linezolids styrka in vitro, men minimerar valet av läkemedelsresistenta mutanter. Ju färre läkemedelsresistenta mutanter, desto längre kommer ett läkemedel att förbli effektivt och användbart för vårdvärlden.
AZD5847
AZD5847 förbättrar in vitro Anti-tuberkulosaktiviteten hos linezolid, både intracellulärt och extracellulärt. Denna ökade styrka kan förkorta behandlingstiderna. Dessutom har det additiva effekter med nuvarande TB-behandlingar, vilket ställer in det för kombinationsterapi som vanligtvis används vid behandling av TB. TOKU-E News kommer att fortsätta att publicera ny forskning om nya oxazolidinoner och andra antibiotika.
källor:
Shaw, kj, & Barbachyn, Mr (2011). Oxazolidinonerna: förflutna, nutid och framtid. Annals of the New York Academy of Sciences, 1241(1), 48-70 doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06330.x
Tsuji, B. T., Pharm D, Kaatz, G. W., MD, & Rybak, M. J., Pharm D. (2014). Linezolid and Other Oxazolidinones. Retrieved from http://www.antimicrobe.org/d13.asp
Diekema, D. J., & Jones, R. N. (2001). Oxazolidinone antibiotics. The Lancet, 358(9297), 1975-1982. doi.org/10.1016/s0140-6736(01)06964-1
Pankey, G. A., & Sabath, L. D. (2004). Klinisk relevans av bakteriostatiska kontra bakteriedödande verkningsmekanismer vid behandling av Gram‐positiva bakterieinfektioner. Kliniska Infektionssjukdomar, 38 (6), 864-870. doi.org/10.1086/381972
Locke, J. B., Zurenko, G. E., Shaw, K. J., & Bartizal, K. (2013). Tedizolid för hantering av humana infektioner: In Vitro-egenskaper. Kliniska Infektionssjukdomar, 58 (Suppl 1). doi: 10.1093 / cid / cit616 Hoagland, D. T., Liu, J., Lee, R. B., & Lee, R. E. (2016). Nya medel för behandling av läkemedelsresistent Mycobacterium tuberculosis. Advanced Drug Delivery Recensioner, 102, 55-72. doi.org/10.1016/j.addr.2016.04.026 MicuRX rapporterar positiva Top-Line resultat i fas 2 klinisk studie för nya antibiotika MRX-I i komplicerade hud-och mjukvävnadsinfektioner. (2015, 31 augusti). Hämtad från http://www.prnewswire.com/
Gordeev, M. F., & Yuan, Z. Y. (2014). Ny Potent antibakteriell Oxazolidinon (MRX-I) med en förbättrad klass säkerhetsprofil. Journal of Medicinal Chemistry, 57 (11), 4487-4497. doi.org/10.1021/jm401931e
Kaushik, A., Heuer, A. M., Bell, D. T., Culhane, J. C., Ebner, D. C., Parrish, N., . . . Lamichhane, G. (2016). An evolved oxazolidinone with selective potency against Mycobacterium tuberculosis and gram positive bacteria. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26(15), 3572-3576. doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.06.019
Balasubramanian, V., Solapure, S., Iyer, H., Ghosh, A., Sharma, S., Kaur, P., … Sambandamurthy, V. K. (2014). Bactericidal Activity and Mechanism of Action of AZD5847, a Novel Oxazolidinone for Treatment of Tuberculosis. Antimikrobiella medel och kemoterapi, 58(1), 495-502. doi.org/10.1128/AAC.01903-13