resistens mot palbociclibEdit

FDA – och EMA-godkännande för palbociclib hänger på de kliniska prövningarnas resultat avseende progressionsfri överlevnad (PFS). Även om data har visat sig lovande (en studie hade p-värden mycket nära signifikansgränsen som, med ytterligare kliniska prövningar, borde kunna visa statistisk signifikans), finns det för närvarande ingen påvisad signifikant förbättring av total överlevnad (OS) när man tar palbociclib. I PALOMA-2-studien utvecklades till exempel mer än 70% av patienterna som behandlades med palbociclib och letrozol med 40 månader. Detta har i slutändan hindrat läkemedlets övergripande upptag över hela världen, eftersom hälsoekonomiska analyser inte har funnit palbociclib att vara ett kostnadseffektivt läkemedel.

de novo resistanceEdit

forskning har funnit de novo-resistens mot palbociclib för att implicera en mängd olika mål både uppströms och nedströms om CDK4/6 till Rb-vägen. Studier har visat att överuttryck av transkriptionsfaktorn E2F2 kan främja resistens mot CDK4/6-hämning mer än bara förlust av Rb ensam (det direkta nedströmsmålet för CDK4/6). Det har också noterats att palbociclib är mindre effektivt hos patienter vars bröstcancerceller överuttrycker cyklin E1 eller E2 och Brk (brösttumörrelaterat Kinas). Brk är ett intracellulärt Kinas som är överuttryckt i 60% av bröstcancer och vars förstärkning leder till ökad fosforylering av Y88 av p27-proteinet, liksom ökar cyklin d-och CDK4-aktiviteten, vilket gör cancercellerna mer resistenta mot palbociclib.

en ny studie har också funnit att mutationer i en väg som är helt orelaterad med CDK4 / 6-Rb-axeln också är inblandad i resistens mot palbociclib. Förlust av FAT1-tumörsuppressorn befanns främja resistens mot CDK4/6-hämmare genom Flodhästvägen, en signalväg som är känd för att fungera som en tumörsuppressor. Tidigare har FAT1 noterats som en förmodad tumörsuppressor och onkogen, men aldrig tidigare uttryckligen kopplad till resistens. Teamet fann att FAT1-undertryckta celler krävde signifikant högre doser av CDK4 / 6-hämmare för att blockera proliferation av bröstcancerceller in vivo.

resistens på grund av endokrin terapiedit

Palbociclib är för närvarande indicerat i HR+, HER2 – metastatiska bröstcancerceller. Eftersom CDK4/6-hämning verkar direkt nedströms de endokrina terapimålen, resonerar det att hävda att det kanske kan vara korsterapi resistens som ett resultat av patientprogression på hormonbehandling. I allmänhet har emellertid forskning funnit att endokrin-resistenta tumörer kan upprätthålla känslighet för CDK4 / 6-hämning, med särskild framgång bevittnat hos patienter som fått kombinationsbehandling av palbociclib med endokrin terapi. Till exempel PALOMA-3-studien som studerade nyttan av palbociclib och fulvestrant vs. fulvestrant ensam fann att den tidigare behandlingsregimen förbättrade PFS hos båda patienter med en ESR1-mutation och de med ESR1 vildtyp ctDNA. Sådana resultat indikerar att CDK4 / 6-hämmare är effektiva oberoende av ESR1-mutationsstatus, en markör som annars skulle markera en patient som endokrinresistent.

dessutom föreslås det faktiskt att vissa manifestationer av endokrin terapiresistens faktiskt kan ytterligare sensibilisera bröstcancer för CDK4/6-hämmare. Till exempel brister i mismatch reparation orsakad av MutL-mutationen i ER+ bröstcancer undviker CHK2-medierad hämning av CDK4, vilket leder till endokrin resistens. CDK4 / 6-hämmare har emellertid visat sig vara mycket effektiva i MutL-defekta ER+ bröstcancerceller, och MutL har potential som en biomarkör för att identifiera patienter som är mycket lämpliga för behandling med CDK4/6-hämmare.

andra resistensmekanismer

intressant nog fann forskare vid Dana Farber Institute att bröstcancerceller som utvecklade resistens mot palbociclib kunde bli resensibiliserade mot läkemedlet efter en sju dagars ”behandlingsferie”. Forskare kopplade den initiala utvecklingen av resistens mot en ökning av uttrycket av CDK6 (men inte CDK4, det andra målet för palbociclib), med den specifika mekanismen för CDK6-uppreglering som härrör från undertryckande av TGF-Kazakiska vägen via miR-432-5p mikroRNA. Forskare gjorde denna upptäckt efter att ha märkt att i laboratoriet visade sig alla bröstcancerceller i skålen förvärva resistens vid en liknande tidpunkt, ett fenomen som strider mot klassiska modeller för att förvärva resistens där en eller två celler blir resistenta och sedan expanderar för att omfatta mer av tumören när de delar sig. Dessa palbociclib-resistensceller noterades också för att inte innehålla en viss mutation utan blev snarare resistenta via och fortsatte att sprida detta motstånd till angränsande celler via exosomer. Medan den specifika mekanismen bakom detta motstånd ännu inte har klargjorts, öppnar den en aveny för vidare forskning om en helt ny metod genom vilken cancerceller förvärvar resistens. Å andra sidan antyder detta också att kanske patienter som till synes utvecklas på palbociclib kanske kan dra nytta av långvarig behandling efter en kortare behandlingssemester där deras tumörer ”återställs”.

det finns en mängd olika medel genom vilka cancerceller blir resistenta mot palbociclib, med dessa resistensmekanismer som involverar flera mål och processer genom hela vägen som palbociclib verkar på. Tidigare forskning uppskattar att bröstcancerceller visar anpassning mot palbociclib så tidigt som 72 timmar efter behandlingen. Bevis för detta ”visades förmedlas av icke-kanonisk aktivering av cyklin D1/CDK2-komplex, vilket i sin tur inducerade en återhämtning av cyklin E2-uttryck och S-fasinträde trots CDK4/6-hämning” uppströms om dessa två mål. Vidare uppskattas att cirka 10% av patienterna kommer att ha primär resistens mot CDK4/6-hämmare (resistenta före någon behandling med dessa läkemedel). Till exempel patienter som visar tecken på funktionell RB-förlust vid baslinjen kommer sannolikt inte att dra nytta av CDK4/6-hämning, inte heller patienter som visar baslinjebevis för ökat cyklin E1-uttryck eller ett högt CCNE1/RB-förhållande.