i 9 månader sedan paliperidon förlängd frisättning FDA-godkänd för schizofreni, de 3 akuta pivotala studierna som stöder dess godkännande har publicerats.1-3 de går med i en handfull post hoc-analyser av denna andra generationens antipsykotiska (SGA) i schizofreni-undergrupper, inklusive patienter över 65 år, nyligen diagnostiserade patienter och de med dominerande negativa symtom.

denna artikel diskuterar bevis och paliperidon er sannolika kliniska fördelar och biverkningar, med fokus på dess:

• farmakodynamik och farmakokinetik
• Potentiell effekt vid schizofreni och för specifika patienter och symtom
• säkerhet och tolerans.

hur fungerar paliperidone ER?

paliperidone ER godkändes för schizofreni behandling i December 2006 baserat på tre 6-veckors, randomiserade, placebokontrollerade studier. Paliperidon ER är den aktiva metaboliten av risperidon (9-OH risperidon) som levereras i en tidsfrisatt formulering en gång dagligen (Tabell 1).

farmakodynamik. I likhet med risperidon har paliperidon ER Hög bindningsaffinitet för dopamin (D2) och serotonin (5-HT2A) receptorer, med ytterligare affinitet för histamin (H1) och adrenerga receptorer (alfa1 och alfa2) men inte för muskarin-kolinerga receptorer.

farmakokinetik. Efter oral administrering distribueras läkemedlet i stor utsträckning och snabbt. Läkemedlets terminala halveringstid är cirka 23 timmar och steady-state-koncentrationen uppnås på 4 till 5 dagar.4,5

cirka 60% av läkemedlet elimineras renalt och 11% elimineras i avföring oförändrat, med mycket begränsad levermetabolism.6 som ett resultat verkar paliperidon ER sakna enzyminducerande eller hämmande egenskaper och påverkar inte väsentligen läkemedel som genomgår cytokrom P-450-metabolism i levern.

således är paliperidon ER-jämfört med risperidon och andra antipsykotika som metaboliseras främst i levern—mindre sannolikt att vara involverade i interaktioner mellan läkemedel och läkemedel i levern. Vissa läkemedel som kan inducera CYP-450—enzymer—såsom karbamazepin-kan dock påverka paliperidons metabolism.7

paliperidon har ett osmotiskt Oralt leveranssystem med kontrollerad frisättning (OROS Macau) för stadig läkemedelsleverans över 24 timmar8 (Tabell 2).1-3 tabletten består av en osmotiskt aktiv treskiktskärna omgiven av ett semipermeabelt membran. När tabletten sväljs styr membranet hastigheten på vatten som når tablettkärnan, vilket bestämmer graden av läkemedelsleverans.6 resultatet är mindre variation mellan topp-och dalläkemedelskoncentrationer jämfört med formuleringar med omedelbar frisättning.

Table 1

How paliperidone ER compares with risperidone

Tabell 2

paliperidon er: s kliniska egenskaper

andra generationens antipsykotiska godkända för schizofreni

9-OH aktiv metabolit av risperidon

osmotiskt system med kontrollerad frisättning ger steady-state läkemedelsleverans under 24 timmar

terminal halveringstid (tid för 50% av läkemedlet som ska elimineras från kroppen) ~23 timmar

finns i 3 mg, 6 mg och 9 mg tabletter; rekommenderad startdos är 6 mg/d och märkt dosintervall är 3 till 12 mg/d

utsöndras främst av njurarna; maximal rekommenderad dos för patienter med oderate till allvarligt nedsatt njurfunktion är 3 mg/d

källa: referenser 1-3

klinisk användning

paliperidon ER erbjuder potentiella terapeutiska fördelar vid behandling av schizofrenipatienter, men inte utan risk för biverkningar som extrapyramidala symtom (EPS) (tabell 3).1-3

patientval. På grund av dess långsamma frisättning och relativt stabila plasmakoncentrationer kan paliperidon ER vara användbart för patienter som är mycket känsliga för antipsykotiska biverkningar. I synnerhet kan paliperidon ER vara idealisk för patienter som svarar på men kanske inte tolererar risperidon.

paliperidon ER verkar vara säkert hos patienter med leversjukdom. Dess primära renala utsöndring bör minimera risken för leverrelaterade läkemedelsinteraktioner hos patienter som tar flera mediciner.

dosering och titrering. För behandling av schizofreni är den föreslagna startdosen av paliperidon ER 6 mg/d som tas på morgonen. I de 3 pivotala studierna var 6 mg den lägsta dosen för att visa bred effekt med minimala biverkningar.9

För många patienter är startdosen på 6 mg den terapeutiska dosen. Vid behov kan dosen ökas i steg om 3 mg var 1 till 2 vecka till maximalt 12 mg/d (en dos på 15 mg användes i kliniska prövningar, men de negativa effekterna vägde fördelarna). Lägre maximala doser rekommenderas för patienter med nedsatt njurfunktion:

• 6 mg/D för patienter med kreatininclearance 50 till
• 3 mg/d för patienter med kreatininclearance 10 till 10

i de pivotala studierna var skillnaderna i den terminala elimineringshalveringstiden mellan nedsatt leverfunktion och friska patienter minimala (26, 5 timmar respektive 23, 6 timmar). Obundna paliperidonnivåer var något lägre hos patienter med nedsatt leverfunktion11 men inte tillräckligt låga för att rekommendera dosjustering.

säkerhet och tolerans. Poolade data från de 3 studierna indikerar att biverkningar (AEs) inträffade under behandlingen hos 66% till 77% av patienterna som fick paliperidon ER jämfört med 66% i placebogrupper. De vanligaste biverkningarna var huvudvärk (11% till 18%), sömnlöshet (4% till 12%) och ångest (6% till 9%).9