studiepatienter

totalt 243 patienter registrerades i den initiala behandlingsfasen (92 med mild hyperkalemi och 151 med måttlig till svår hyperkalemi) på platser i Östeuropa (24 platser), Europeiska unionen (21) och USA (14). Alla patienter fick minst en dos patiromer; 24 patienter (10%) avbröt denna fas för tidigt (Fig. S1 i Tilläggsbilagan).

av de 219 patienter som avslutade den initiala behandlingsfasen var 109 inte berättigade att gå in i den randomiserade abstinensfasen och 3 minskade ytterligare deltagande i studien. Den vanligaste orsaken till oförmåga var en baslinjekaliumnivå på mindre än 5, 5 mmol per liter, mätt vid ett centralt laboratorium (97 patienter ). Åtta patienter (3 med mild hyperkalemi och 5 med måttlig till svår hyperkalemi) var inte berättigade till randomisering i den randomiserade abstinensfasen enbart på grundval av en serumkaliumnivå som inte var i kontrollområdet vid vecka 4 (Fig. S1 i Tilläggsbilagan). Totalt fick 107 patienter slumpmässigt fortsätta behandlingen med patiromer (55 patienter) eller byta till placebo (52 patienter). Alla dessa patienter fick minst en dos av studieläkemedlet. Tio patienter (18%) i patiromergruppen och 22 (42%) i placebogruppen avbröt den randomiserade abstinensfasen för tidigt; de vanligaste orsakerna till avbrytande var förhöjda kaliumnivåer som uppfyllde de förutbestämda abstinenskriterierna (2 patienter i patiromergruppen och 16 i placebogruppen) och kaliumnivåer på mindre än 3.8 mmol per liter (3 patienter i patiromergruppen och 1 i placebogruppen).

tabell 1.Tabell 1. Baslinje demografiska och kliniska egenskaper.

en majoritet av patienterna i studiepopulationen var män, och de flesta var vita; medelåldern (SD) vid baslinjen var 64,2 10,5 år (Tabell 1). Sammantaget hade 46% av patienterna kronisk njursjukdom i steg 3 och cirka 45% hade sjukdom i steg 4; 9% av patienterna hade kronisk njursjukdom i steg 2 på grundval av mätningar som erhållits vid det centrala laboratoriet men hade inkluderats i studien eftersom de hade uppfyllt inträdeskriterierna på grundval av mätningar som erhållits vid lokala laboratorier. Totalt hade 97% av patienterna högt blodtryck; 57% hade typ 2-diabetes, 42% hade hjärtsvikt och 25% hade haft hjärtinfarkt. Alla patienter fick minst en RAAS-hämmare vid baslinjen. Användningen av icke-RAAS-hämmare diuretika rapporterades hos 54% av patienterna. Medelvärdet för serumkaliumnivån vid baslinjen var 5,6 0.5 mmol per liter(5,3 0,6 mmol per liter för patienter med mild hyperkalemi och 5,7 0,4 mmol per liter för patienter med måttlig till svår hyperkalemi). Baslinjekarakteristiken var likartad i de två dosgrupperna i den initiala behandlingsfasen (tabell S4 i Tilläggstillägget), och egenskaperna hos patienterna i patiromer-och placebogrupperna i den randomiserade utsättningsfasen balanserades vid baslinjen (Tabell 1 och tabell S5 i Tilläggstillägget).

effektresultat för den initiala behandlingsfasen

Figur 1.Figur 1. Serumkaliumnivåer över tid under den initiala behandlingsfasen.

värden är de observerade medelvärdena som mäts i ett centralt laboratorium. Under den initiala behandlingsfasen på 4 veckor fick alla patienter behandling med patiromer; patienter med en kaliumnivå på 5,1 till mindre än 5,5 mmol per liter (mild hyperkalemi) fick 4,2 g patiromer två gånger dagligen och de med en kaliumnivå på 5,5 till mindre än 6,5 mmol per liter (måttlig till svår hyperkalemi) fick 8,4 g patiromer två gånger dagligen. I barer indikerar standardfel. Datapunkter är förskjutna för att göra dem mer läsbara.

den genomsnittliga förändringen i serumkaliumnivåer (se) från baslinjen till Vecka 4 (hos de 237 patienterna med minst en serumkaliummätning vid ett planerat besök efter dag 3) var -1,01 0,03 mmol per liter (95% konfidensintervall , -1,07 till -0,95; P<0,001). Förändringen hos patienter med mild hyperkalemi var -0,65 0,05 mmol per liter (95% ki, -0,74 till -0,55) och förändringen hos dem med måttlig till svår hyperkalemi var -1,23 0,04 mmol per liter (95% ki, -1,31 till -1,16). Figur 1 visar de observerade genomsnittliga serumkaliumnivåerna över tiden. Resultaten av subgruppsanalyser av den primära effektändpunkten visas i Fig. S2 i Tilläggsbilagan och resultaten av känslighetsanalyser visas i tabell S6 i Tilläggsbilagan.

den uppskattade andelen patienter med serumkaliumnivåer i målområdet (3, 8 till <5, 1 mmol per liter) vid vecka 4 var 76% (95% ki, 70 till 81), med liknande resultat hos patienter med mild hyperkalemi (74% ) och de med måttlig till svår hyperkalemi (77% ). Totalt hade 59 patienter (24%) inga serumkaliumnivåer i målområdet vid vecka 4. Av dessa 59 patienter drog 24 sig tidigt från studien och slutförde inte vecka 4, 8 hade en serumkaliumnivå på mindre än 3, 8 mmol per liter vid vecka 4 och 27 avslutade fasen med serumkaliumnivåer på 5, 1 mmol per liter eller högre. Av dessa 27 patienter hade endast 3 (1%) aldrig ett serumkaliumvärde som var mindre än 5, 1 mmol per liter under den initiala behandlingsfasen (Fig. S3 i Tilläggsbilagan).

den genomsnittliga dagliga dosen av patiromer under den initiala behandlingsfasen var 12, 8 g hos patienter med mild hyperkalemi och 21, 4 g hos patienter med måttlig till svår hyperkalemi, med ett liknande genomsnittligt antal dosjusteringar i de två grupperna (0, 8 respektive 0, 9). Av de 147 patienter som behövde en dosjustering krävde 91 (62%) endast en justering. Dosjusteringar gjordes oftast vid Dag 3-besöket (för 33% av patienterna som krävde en dosjustering) och vecka 1-besöket (för 25%).

effektresultat för den randomiserade Abstinensfasen

i början av den randomiserade abstinensfasen, som inkluderade patienter vars serumkaliumnivå hade kontrollerats väl medan de fick patiromer i den initiala behandlingsfasen, var den genomsnittliga kaliumnivån 4, 45 mmol per liter i gruppen som slumpmässigt tilldelades placebo (52 patienter) och 4, 49 mmol per liter i gruppen som slumpmässigt tilldelades för att fortsätta patiromerbehandling (55 patienter). Den beräknade medianförändringen i kaliumnivån från början av den randomiserade abstinensfasen till Vecka 4 i fasen var 0, 72 mmol per liter i placebogruppen och 0 mmol per liter i patiromergruppen, för en skillnad mellan grupper på 0, 72 mmol per liter (95% CI, 0, 46 till 0, 99; P<0, 001).

Figur 2.Figur 2. Tid till första återfall av hyperkalemi under den randomiserade Abstinensfasen.

visas är tiden till den första förekomsten av en serumkaliumnivå på 5,5 mmol per liter eller högre (Panel A) och 5.1 mmol per liter eller högre (Panel B) bland patienter som slumpmässigt tilldelades för att fortsätta patiromerbehandling och de som tilldelades att byta till placebo för den randomiserade abstinensfasen. Baslinjen avser vecka 0 i den randomiserade utsättningsfasen (vecka 4 i studien). Dosen av studieläkemedlet var avsedd att hållas stabil (dvs inte justerad) och doserna av renin–angiotensin–aldosteronsystem (RAAS) – hämmare skulle inte ändras under de första 4 veckorna av den randomiserade abstinensfasen för att underlätta tolkningen av den primära slutpunkten i denna fas. Efter vecka 4 i den randomiserade abstinensfasen tilläts en ökning av dosen av patiromer vid den första förekomsten av en serumkaliumnivå på 5,1 mmol per liter eller högre.

Figur 3.Figur 3. Primär effekt slutpunkt i den randomiserade Abstinensfasen, enligt undergrupp.

visas skillnaden mellan placebogruppen och patiromergruppen i medianförändringen i serumkaliumnivåer från början av den randomiserade abstinensfasen till Vecka 4 i den fasen. P-värdena för interaktion beräknades med användning av tvåsidiga t-test för jämförelse av skillnaderna mellan placebo och patiromer i medianförändringen inom varje undergrupp. EU betecknar Europeiska unionen.

totalt 60% (95% ki, 47 till 74) av patienterna i placebogruppen jämfört med 15% (95% ki, 6 till 24) i patiromergruppen hade minst ett kaliumvärde på 5, 5 mmol per liter eller högre till och med Vecka 8 i abstinensfasen (P<0, 001 för skillnaden mellan grupperna). Av de åtta patienterna i patiromer-gruppen som hade minst ett kaliumvärde på 5,5 mmol per liter eller högre, var det bara två met-protokollspecificerade uttagskriterier för höga serumkaliumnivåer; en avbröt Raas-hämmaren och betablockermedicinerna och serumkaliumnivån fortsatte att vara 5,5 mmol per liter eller högre; i den andra ändrades inte samtidig medicinering och två efterföljande serumkaliumvärden var mindre än 5,5 mmol per liter (se Tilläggsbilagan). Totalt 91% (95% ki, 83 till 99) av patienterna i placebogruppen jämfört med 43% (95% ki, 30 till 56) i patiromergruppen hade minst ett kaliumvärde på 5, 1 mmol per liter eller högre (P<0, 001). Figur 2 visar tiden för återkommande hyperkalemi. Resultaten av den primära effektändpunkten i förspecificerade subgrupper överensstämde med resultaten i den totala populationen (Figur 3). Analyser enligt geografisk region finns i Tilläggsbilagan.

i undersökande analyser krävde 32 patienter (62%) i placebogruppen jämfört med 9 (16%) i patiromergruppen en intervention för att hantera en återkommande hyperkalemi; i slutet av den randomiserade abstinensfasen fick 44% i placebogruppen jämfört med 94% i patiromergruppen fortfarande RAAS-hämmare. Fig. S4 i Tilläggstillägget visar tiden för avbrytande av RAAS-hämmare.

säkerhet

Tabell 2.Tabell 2. Biverkningar under den inledande behandlingsfasen och genom Säkerhetsuppföljningsperioden för den fasen.

under den initiala behandlingsfasen och genom uppföljningsperioden var andelen patienter med minst en biverkning likartad bland patienter med mild hyperkalemi och de med måttlig till svår hyperkalemi (tabell S7 i Tilläggsbilagan), med biverkningar rapporterade hos 47% av patienterna totalt sett. De vanligaste biverkningarna visas i Tabell 2; mild till måttlig förstoppning var den vanligaste biverkningen (förekommer hos 11% av patienterna). Majoriteten av gastrointestinala biverkningar inträffade hos mindre än 2% av patienterna. Inga allvarliga gastrointestinala händelser inträffade i denna fas. Biverkningar som ledde till utsättning av patiromer inträffade hos 15 patienter (6%). Tre patienter (1%) hade totalt sex allvarliga biverkningar (tabell S7 i Tilläggsbilagan). Ingen var dödlig, och alla ansågs av utredarna inte vara relaterade till patiromerbehandling.

tabell 3.tabell 3. Biverkningar under den randomiserade Abstinensfasen och genom Säkerhetsuppföljningsperioden för den fasen.

under den randomiserade utsättningsfasen och genom uppföljningsperioden var andelen patienter med en eller flera biverkningar lika i placebogruppen och patiromergruppen (50% respektive 47%). Mild till måttlig förstoppning, diarre och illamående var de vanligaste gastrointestinala händelserna som rapporterades med patiromer (var och en hos 4% av patienterna); dessa händelser inträffade hos ingen av patienterna i placebogruppen (tabell 3). En patient (2%) i varje studiegrupp avbröt studieläkemedlet på grund av biverkningar. En allvarlig händelse (mesenterisk kärltrombos som ledde till döden) inträffade hos en patient i placebogruppen; utredaren bedömde det som orelaterat med patiromerbehandling (se Tilläggsbilagan för ytterligare detaljer).

under den initiala behandlingsfasen och genom uppföljningsperioden var förekomsten av hypokalemi (serumkaliumnivå<3, 5 mmol per liter) 3, 0%. Kaliumnivåer som indikerar hypokalemi varierade från 3,2 till 3,4 mmol per liter; hypokalemi var oftast övergående efter justering av dosen av patiromer. Under den randomiserade abstinensfasen krävdes uttag från studien om serumkaliumnivån var mindre än 3,8 mmol per liter; 5% av patienterna i patiromergruppen och 2% i placebogruppen uppfyllde detta kriterium.

den genomsnittliga serummagnesiumnivån förblev inom det normala intervallet under båda faserna; en liten genomsnittlig minskning från baslinjen (-0, 1 till -0, 2 mg per deciliter), utan uppenbar doseffekt, observerades med patiromer i den initiala behandlingsfasen och en liten genomsnittlig ökning (0.1 mg per deciliter) observerades med placebo i den randomiserade abstinensfasen (Fig. S5 i Tilläggsbilagan). En serummagnesiumnivå på mindre än 1, 4 mg per deciliter (0, 58 mmol per liter) inträffade hos åtta patienter (3%) under den initiala behandlingsfasen och endast genom uppföljningsperioden; ingen av dessa patienter hade serummagnesiumnivåer på mindre än 1, 2 mg per deciliter (0, 49 mmol per liter) under någon av faserna. Magnesiumersättningsterapi initierades hos nio patienter (4%) i patiromergruppen under den initiala behandlingsfasen. Inga kliniskt relevanta förändringar i njurfunktionen eller i nivåer av kalcium, fluorid (Fig. S6 till S9 i Tilläggstillägget) eller andra elektrolyter (t.ex. bikarbonat) observerades i endera fasen.

två patienter under den initiala behandlingsfasen och en patient i patiromergruppen under den randomiserade abstinensfasen hade elektrokardiografiska förändringar som överensstämde med hyperkalemi, och ingen hade förändringar som överensstämde med hypokalemi, enligt bedömning av safety review board (se Tilläggsbilagan).