Försökspopulation

Figur 1.Figur 1. Randomisering och uppföljning.

patienter tilldelades i ett förhållande 2: 1 till patisiran-gruppen eller placebogruppen. Visad är den modifierade intention-to-treat-populationen, som inkluderar alla patienter som genomgick randomisering och fick minst en dos patisiran eller placebo. Patienter som avbröt försöksregimen stoppade behandlingen permanent före den sista schemalagda dosen (vecka 78 besök). Patienter som avbröt försöksregimen på grund av progressiv sjukdom hade en modifierad neuropati-Nedskrivningspoäng+7 (intervall, 0 till 304, med högre poäng som indikerar mer försämring) som ökade med minst 24 poäng från baslinjen (på grundval av i genomsnitt två mätningar) och en försämring i stadiet av familjär amyloidotisk polyneuropati i förhållande till baslinjen vid 9 månader.

tabell 1.Tabell 1. Baslinje demografiska och kliniska egenskaper hos patienterna.

från December 2013 till januari 2016 tilldelades totalt 225 patienter slumpmässigt i en 2:1 förhållande för att få patisiran (148 patienter) eller placebo (77) (Figur 1). De två grupperna var i allmänhet balanserade med avseende på demografiska och kliniska egenskaper vid baslinjen (Tabell 1). V30m-mutationen var närvarande hos 38% av patienterna i patisiran-gruppen och 52% av patienterna i placebogruppen, medan de återstående patienterna hade 1 av 38 andra patogena varianter (tabell S1 i Tilläggsbilagan). Totalt inkluderades 126 patienter (56%) i den fördefinierade hjärtsubpopulationen, med en högre procentandel i patisiran-gruppen (61% jämfört med 47% i placebogruppen). Sammantaget avslutade 138 patienter i patisiran-gruppen (93%) och 55 i placebogruppen (71%) studien (Figur 1).

farmakodynamik

Figur 2.Figur 2. Jämförelser av förändringar mellan Patisiran-gruppen och placebogruppen över tid.

Panel A visar den procentuella förändringen i serumtransthyretinnivåer från baslinjen över tid i patisiran-gruppen och placebogruppen. Nadirerna i transthyretinreduktion vid 9 och 18 månader motsvarar predos-och postdosbedömningarna. Panel B visar den minsta kvadratmedelförändringen i modified Neuropathy Impairment Score + 7 (mNIS+7). Vid baseline var medelvärdet för mNIS+7 80,9 (intervall, 8,0 till 165,0) i patisiran-gruppen och 74,6 (intervall, 11,0 till 153,5) i placebogruppen. Panel C visar minsta kvadratmedelförändring i Norfolk livskvalitet-diabetisk neuropati (QOL-DN) poäng (intervall, -4 till 136; med högre poäng som indikerar sämre livskvalitet). Vid baslinjen var medelvärdet för Norfolk QOL-DN 59,6 (intervall, 5,0 till 119,0) i patisiran-gruppen och 55,5 (intervall, 8,0 till 111,0) i placebogruppen. I panelerna A till C indikerar staplarna i Brasilien standardfel. Panel D visar andelen patienter med en förbättring (minskning från baslinjen) i mnis+7 eller Norfolk QOL-DN-poängen från baslinjen efter 18 månader. En post hoc-analys användes för att beräkna oddsförhållandet för förbättring i Norfolk QOL-DN-poängen.

i patisiran-gruppen var reduktionen av transthyretinnivåerna i serum snabb och kvarstod under en period av 18 månader (figur 2a). Medianreduktionen i serumtransthyretinnivån under de 18 månaderna var 81% (intervall -38 till 95) och var likartad över ålder, kön eller genotyp.

effekt

primär slutpunkt

förändringen från baslinjen i mnis+7 var signifikant lägre med patisiran än med placebo vid 18 månader, vilket indikerar en fördel med avseende på polyneuropati. Medelvärdet (sdb) mnis + 7 vid baslinjen var 80,9 41,5 i patisirangruppen och 74,6 37,0 i placebogruppen. Vid 18 månader var den minsta kvadratmetalförändringen i mnis+7 från baslinjen -6,0 1.7 med patisiran, jämfört med 28,0 2,6 2,6 med placebo (minsta kvadratmedelskillnad, -34,0 poäng; 95% konfidensintervall, -39,9 till -28,1; P<0,001) (Figur 2B). Effekten av patisiran på mNIS+7 sågs så tidigt som 9 månader.

Figur 3.Figur 3. Korrelation av minskning av Transthyretin nivåer med förändring i mNIS + 7 från baslinjen vid 18 månader.

analysen inkluderade 188 patienter med icke-missade mnis+7 bedömningar vid månad 18.

svaret på behandlingen observerades i stort sett i patisiran-gruppen, där 74% av patienterna hade en mindre än 10-punkts ökning från baslinjen i mNIS+7 vid 18 månader, jämfört med 14% av patienterna i placebogruppen. Behandlingseffekten var signifikant för alla undergrupper och komponenter i mNIS+7 (Fig. S2 och S3 i Tilläggsbilagan) och var konsekvent på alla försöksställen. En korrelation observerades mellan graden av minskning av transthyretinnivåer från baslinjen och förändringen i mNIS+7 vid 18 månader (Figur 3).

vid 18 månader hade 56% av patienterna som fick patisiran en förbättring (minskning från baslinjen vid 18 månader) i mNIS+7, jämfört med 4% av patienterna som fick placebo (figur 2D). Hos patienter som fick patisiran och inte hade någon förbättring av mNIS+7 (54 av 137 patienter med tillgängliga data) var medianförändringen från baslinjen i mNIS+7 vid 18 månader lägre än den som observerades hos alla 51 patienter som fick placebo och hade tillgängliga data (9, 9-punktsökning respektive 26, 5-punktsökning).

sekundära slutpunkter

förändringen från baslinjen i Norfolk QOL-DN-poängen var signifikant lägre med patisiran än med placebo vid 18 månader, vilket indikerar bättre livskvalitet med patisiran. Vid baseline, medelvärdet (±SD) Norfolk QOL-DN betyg var 59,6±28.2 i patisiran grupp och 55,5±24.3 i placebo-gruppen. Vid 18 månader var förändringen i Norfolk QOL-DN-poängen från baslinjen minsta kvadratmedelvärdet (se) från Norfolk QOL-DN-poängen -6,7 1,8 1,8 med patisiran jämfört med 14,4 2,7 2,7 med placebo (medelvärde för minsta kvadrat, -21,1 poäng; 95% ki, -27,2 till -15,0; P<0,001) (figur 2C). Konsekventa effekter till förmån för patisiran noterades i Norfolk QOL-DN-poäng i alla undergrupper (Fig. S4 i Tilläggsbilagan). Vid 18 månader hade 51% av patienterna som fick patisiran en förbättring (minskning från baslinjen vid 18 månader) i Norfolk QOL-DN-poängen, jämfört med 10% av dem som fick placebo (figur 2D).

tabell 2.Tabell 2. Sekundära och undersökande slutpunkter.

signifikanta skillnader mellan grupperna till förmån för patisiranbehandling observerades för alla andra sekundära slutpunkter (Tabell 2). Förbättring i förhållande till baslinjen sågs också i gånghastighet i 10-m-gångtestet (53% av patienterna som fick patisiran mot 13% av dem som fick placebo) och motorisk styrka (40% mot 1%), vilket bestämdes av NIS-svaghetstestet vid 18 månader. För alla sekundära slutpunkter var skillnader mellan grupperna till förmån för patisiran uppenbara vid den första effektbedömningstidpunkten (3 månader för modifierat BMI och 9 månader för alla andra).

Select Exploratory End Points

mått på neuropatistadiet gynnade också patisiran, med polyneuropati disability score stabil (96 patienter ) eller förbättrad (12 patienter ) från baslinjen hos 108 av 148 patienter (73%); i placebogruppen inträffade stabilisering hos 23 av 77 patienter (30%) och ingen hade förbättring vid 18 månader. Bland patienter vars polyneuropati handikapppoäng förvärrades vid 18 månader observerades försämring med mer än en nivå hos 5 av 30 patienter (17%) i patisiran-gruppen jämfört med 16 av 32 (50%) i placebogruppen.

i hjärtsubpopulationen var den geometriska genomsnittliga baslinjenivån för NT-proBNP, ett mått på hjärtstress som är en oberoende prediktor för död hos patienter med transthyretin-hjärtamyloidos, 726,9 pg per milliliter (variationskoefficient, 220,3%) i patisiran-gruppen och 711,1 pg per milliliter (variationskoefficient, 190,8%) i placebogruppen. Vid 18 månader var det justerade geometriska medelförhållandet till baslinjen 0, 89 med patisiran och 1, 97 med placebo (ratio, 0, 45; P<0, 001), vilket motsvarar en 55% skillnad till förmån för patisiran. Patisiranbehandling var också associerad med bättre hjärtstruktur och funktion än placebo, inklusive signifikanta skillnader i genomsnittlig väggtjocklek i vänster kammare (P=0, 02) och longitudinell stam (P=0, 02) vid 18 månader (Tabell 2).

säkerhet

tabell 3.tabell 3. Säkerhet och biverkningar.

sammantaget rapporterade 97% av patienterna i varje studiegrupp biverkningar (tabell 3), varav de flesta var milda eller måttliga i svårighetsgrad. Frekvensen av allvarliga biverkningar (28% i patisiran-gruppen och 36% i placebogruppen) och allvarliga biverkningar (36% respektive 40%) var liknande i de två grupperna (tabell 3 och tabell S2 i Tilläggsbilagan). Biverkningar som ledde till avbrytande av prövningsregimen inträffade oftare med placebo (14%) än med patisiran (5%); biverkningar som ledde till avbrytande av prövningsregimen hos två eller flera patienter var hjärtsvikt (två patienter i patisiran-gruppen) och akut njurskada (två patienter i placebogruppen). Dödsfall inträffade hos sju patienter (5%) i patisiran-gruppen och hos sex patienter (8%) i placebogruppen. Dödsorsakerna var främst kardiovaskulära och överensstämde med de som förväntades hos patienter med ärftlig transthyretinamyloidos (tabell S4 i Tilläggsbilagan). Incidensen av hjärtbiverkningar (28% i patisiran-gruppen och 36% i placebogruppen), allvarliga hjärtbiverkningar (14% respektive 13%) och hjärtsvikt (9% respektive 10%) var liknande i de två grupperna. Incidensen av hjärtarytmier var lägre med patisiran (19%) än med placebo (29%).

vanliga biverkningar som inträffade oftare med patisiran än med placebo inkluderade perifert ödem (30% mot 22%) och infusionsrelaterade reaktioner (19% mot 9%) (tabell 3 och tabell S3 i Tilläggsbilagan). Dessa var alla milda eller måttliga i svårighetsgrad. En patient drog sig tillbaka på grund av en måttlig infusionsrelaterad reaktion av spolning. Symtom på infusionsrelaterade reaktioner som rapporterades hos minst 3% av patienterna i någon av grupperna var ryggsmärta, rodnad, buksmärta och illamående (tabell S3 i Tilläggstillägget); inga rapporterade allvarliga eller allvarliga infusionsrelaterade reaktioner och frekvensen av infusionsrelaterade reaktioner minskade med tiden. Inga kliniskt relevanta förändringar i laboratorievärden relaterade till patisiran, inklusive trombocytantal och indikatorer på lever-eller njurfunktion, observerades under studien. Av de 187 patienter som var berättigade att delta i en öppen förlängningsstudie inkluderades 186 (99%).