amfetaminliknande stimulanser

psykomotoriska stimulanser (dextroamphetamin, metamfetamin, pemolin, kokain, bupropion, efedrin / pseudoefedrin och metylfenidat) är läkemedel som producerar beteendeaktivering som vanligtvis åtföljs av ökad vakenhet, styrka och uthållighet. En av de mest kända psykostimulanterna, kokain, härrör från kokaväxten (Erythroxylon coca) och har en lång historia av användning som stimulant. Det har använts i århundraden i tonics och andra förberedelser för att dämpa trötthet. Amfetamin syntetiserades ursprungligen som möjliga läkemedelsalternativ för behandling av astma och var huvudkomponenten i den ursprungliga benzedrin astmainhalatorn tillverkad under början av 1930-talet. sedan 1935 har amfetamin använts i stor utsträckning för att bekämpa trötthet och öka vakenheten, särskilt hos soldater. Efter årtionden av rapporterat missbruk har amfetamin blivit kontrollerade ämnen, och de är för närvarande lagligt tillgängliga för medicinsk användning som tillägg för kortvarig viktkontroll, vid hyperaktivitetsstörning och vid narkolepsi. De som vanligtvis används för att behandla överdriven sömnighet är dextroamphetamin (d-amfetamin, Dexedrin) och metylfenidat (Ritalin). Trots deras höga effektivitet för att främja vakenhet presenterar de betydande obehagliga biverkningar som begränsar deras användbarhet. Orala och intravenösa doser av amfetamin ökar systoliskt och diastoliskt blodtryck och stimulerar hjärtfrekvensen, även om höga doser kan inducera en reflexiv sänkning av hjärtfrekvensen. Amfetamin producerar också bronkial-och pupillutvidgning och minskningar i körtelsekretion. Amfetamin och kokain har hög missbrukspotential och är nu väl dokumenterade för att producera substansberoende (beroende) enligt de flesta moderna definitioner. De flesta användare (85%) blir dock inte beroende av drogen. Faktum är att uppskattningar av stimulerande missbruk hos patienter som behandlas för sömnstörningar är låga. Ändå, efter en binge, har abstinenssyndromet kännetecknats av en överdrift av dysforistadiet och består av stora minskningar av humör och motivation, inklusive begränsat intresse för miljön och en begränsad förmåga att uppleva nöje. Dessutom visar amfetaminmissbrukare stereotypa beteenden, där de kvarstår i repetitiva tankar eller handlingar i timmar (t.ex. repetitivt rengöring av hemmet eller föremål som en bil, badar i ett badkar hela dagen, oändligt demontering eller sätta ihop små föremål som Klockor eller radioapparater, och så vidare). Amfetamin är också väl dokumenterade för att producera paranoida psykotiska episoder i kroniskt missbrukar individer eller genom att ta stora doser akut. I en studie av i övrigt friska försökspersoner gav upprepad oral administrering av 5-10 mg d-amfetamin paranoida vanföreställningar, ofta med trubbig påverkan hos alla försökspersoner när ett kumulativt dosintervall på 55-75 mg uppnåddes. Denna paranoida psykos som induceras av stimulanter, i sin strängaste form, kan ge verklig fysisk toxicitet där försökspersoner tror att buggar under huden måste spolas ut (’vevbuggar’). Detta stereotypa beteende och psykos i samband med högdosstimulerande medel kan också bidra till missbrukscykeln i samband med dessa läkemedel. Återigen är psykos och hallucinationer sällsynta hos narkolepsipatienter behandlade med stimulantia, och den rapporterade frekvensen av stimulerande biverkningar i klinisk praxis och kliniska prövningar, även om de var extremt varierande, visade begränsade störningar, inklusive särskilt huvudvärk, irritabilitet, nervositet eller tremor, anorexi, sömnlöshet, gastrointestinala klagomål och hjärtklappning.

de positiva effekterna av psykostimulanter inkluderar ökad vakenhet, förbättrad koordination, ökad styrka och uthållighet, ökad mental och fysisk aktivering och humörförändringar, inklusive djärvhet, upprymdhet och vänlighet. Arten av de stimulerande effekterna av kokain och amfetamin beror på administreringsvägen. Intravenös (8-16 mg kokain, 10 mg d-amfetamin) eller inhalerade freebase-preparat (30-50 mg) ger markerade, intensiva och behagliga känslor karakteriserade som en ’rush’ som har kopplats till sexuell orgasm och anses vara en kraftfull motivation för missbruk av dessa droger. Intranasala doser av 20-30 mg kokain ger också eufori, ökat förtroende, talkativeness, en känsla av välbefinnande och trötthetsminskning i cirka 30 minuter. Kokain har mindre kraftfulla effekter när det administreras oralt, förmodligen på grund av en markant långsammare absorption. Intranasal eller oral administrering av d-amfetamin i dosintervallet 2, 5-15 mg ger stimulerande effekter som liknar kokain. Intranasal absorption är snabbare med mer intensiva effekter än oral administrering, och de stimulerande effekterna av amfetamin varar betydligt längre än kokain (upp till 4-6 timmar). Amfetamin har en relativt lång halveringstid, i intervallet 8-16 h. kokain metaboliseras snabbt; dess halveringstid varierar från 48 till 75 min. Metylfenidat, ett indirekt sympatomimetikum som vanligtvis används för behandling av narkolepsi, minskar trötthet men inte aptit lika mycket som d-amfetamin och har en halveringstid på 2-4 timmar.

amfetaminliknande psykostimulanter har visat sig öka vakenheten när de administreras både akut och kroniskt. Till exempel inducerar kokain (6 mg kg−1, oralt och intraperitonealt) en signifikant ökning av sömnfördröjningen och en minskning av den totala sömntiden, inklusive en minskning av både långsam vågsömn och snabb ögonrörelse (REM) sömn hos råttor. Hos människor minskar kokain, amfetamin och metylfenidat också sömnighet, ökar latensen för att somna och drastiskt minskar REM-sömn i samband med en ökad latens till början av detta speciella vaksamhetstillstånd. När det administreras kroniskt (varje dag i 7 dagar) minskar amfetamin drastiskt långsam sömn på den första dagen, men denna minskning dämpas under efterföljande dagar, vilket indikerar utvecklingen av tolerans mot dess vakna effekter. Viktigt är att administrering av amfetamin vanligtvis resulterar i rebound hypersomnolens och sedering på dagtid när individen får sova.

amfetamin, metylfenidat och kokain är kända för att verka neurofarmakologiskt genom att öka mängden monoaminer tillgängliga inom den synaptiska klyftan av monoaminsynapser i centrala nervsystemet (CNS). De blockerar återupptaget och förbättrar frisättningen av noradrenalin, dopamin och serotonin. Även om de exakta mekanismerna genom vilka amfetaminliknande stimulanser inducerar deras väckningsfrämjande effekter återstår att belysas, finns det betydande bevis som tyder på att både dopaminerg och noradrenerg neurotransmission kan vara involverad i stimulansinducerad upphetsning. För det första har farmakologiska studier visat robusta väckningsfrämjande effekter av adrenerga receptoragonister av typ 1 och adrenerga adrenerga receptoragonister, och omvänt resulterar blockad av adrenerga receptorer i sedering (effekter som verkar förmedlas mestadels av antagonism av adrenerga receptorer av typ 1, trots synergistiska effekter i kombination med adrenerga receptorantagonister av typ adrenerga receptor). För det andra uppvisar knockout-möss med sackaros (möss som inte kan omvandla dopamin till noradrenalin, vilket leder till brist på aktivering vid adrenerga receptorer) förändrade sömn-och upphetsningsmönster. De visar en minskad latens för att sova efter stress, är svåra att väcka efter sömnbrist och har ökat den totala sömnen. Därför har deltagande av noradrenerga mekanismer föreslagits för att förklara effekterna av amfetamin på sömn; ändå upprätthålls den vakna främjande effekten av amfetamin efter en allvarlig minskning av hjärnans noradrenalin. När det gäller dopaminsystemet är dopamintransportör (DAT) knockout-möss helt okänsliga för de vakna främjande egenskaperna hos klassiska stimulanser, vilket tyder på att amfetaminliknande läkemedel kan främja vakenhet främst genom att öka dopaminerg ton. Följaktligen inducerade intracerebroventrikulär infusion av D1-och D2-dopaminreceptoragonister hos sovande råttor en dosberoende ökning av vakningstiden mätt med elektroencefalografiska och elektromyografiska index för upphetsning. Slutligen har betydande bevis visat att akut psykostimulerande administrering ger stressliknande aktivering av hypotalamus–hypofys–adrenokortisk axel, vilket leder till ökad plasmakortikosteron hos råttor och plasmakortisol hos människor, båda kända för att främja vakenhet.Sammanfattningsvis främjar amfetaminliknande stimulanser vakenhet genom att öka mängden dopamin som är tillgänglig inom den synaptiska klyftan av dopaminsynapser i CNS. En utvidgad region av den mediala basala framhjärnan, avgränsad Främre av den främre delen av det mediala septalområdet och bakre av den bakre fraktionen av hypotalamusens preoptiska område, har antagits vara en möjlig kandidat för att förklara amfetamins verkan för att initiera och upprätthålla vakenhet. Huruvida andra system (t. ex. eller hypotalamus-hypofys-binjuraxeln) kan delta i dessa vakna främjande effekter är fortfarande en fråga om debatt, men tydligt amfetaminliknande föreningar kräver DAT för deras vakna främjande effekter.