kommentar

Staphylococcus aureus är en allestädes närvarande mänsklig patogen och en ledande orsak till infektioner över hela världen. Patogenen kan orsaka en mångfald av syndrom som sträcker sig i svårighetsgrad från vanliga hud-och mjukvävnadsskador till mycket invasiv och systemisk sjukdom. Den höga förekomsten av stafylokockinfektion underlättas av bakteriens kommensala livsstil, som ofta är associerad med hud och främre näsor hos friska individer. S. aureus är en dominerande orsak till nosokomiala infektioner, som ofta förekommer hos individer med predisponerande riskfaktorer, såsom hemodialys eller kirurgi. Historiskt har framgången av S. aureus som en mänsklig patogen påverkats av en stark benägenhet att utveckla antibiotikaresistens, och meticillinresistent S. aureus (MRSA) rankas nu som en ledande orsak till sjukhusassocierade infektioner (1). Multiresistenta S. aureus-stammar är endemiska på sjukhus, och patogenen har utvecklat mekanismer för att negera praktiskt taget alla antibiotika av kliniskt värde. För att ytterligare fördunkla S. aureus epidemiologi, en av de mest anmärkningsvärda utvecklingen i den senaste bakteriella infektionssjukdomshistorien var den snabba uppkomsten av samhällsassocierad MRSA (CA-MRSA). Först rapporterades på 1990-talet, CA-MRSA uppstod snabbt över hela världen, och en stam som kallas USA300 är den vanligaste orsaken till samhällsassocierade bakterieinfektioner i USA (2).utsikterna för nya terapeutiska alternativ för att behandla S. aureus är förvirrad av en brist på nya klasser av antimikrobiella medel i läkemedelsupptäcktsrörledningen (3). Med tanke på förkärlek för S. aureus för att snabbt utveckla antibiotikaresistens finns det ett tydligt definierat behov av ett effektivt vaccin. Tyvärr har den överväldigande majoriteten av försök att utveckla ett kliniskt användbart vaccin misslyckats (4). Bristen på framgång beror till stor del på användningen av konventionella strategier som syftar till att förbättra processen med opsonofagocytos, vilket är problematiskt eftersom de allra flesta vuxna redan är utrustade med en repertoar av opsoniska antikroppar och serumkomplement. Verkligen, vacciner som består av S. aureus ytantigener, såsom järnytadeterminant B (IsdB) och polysackaridkapselantigener CP5 och CP8, misslyckades med att skydda mot S. aureus-infektion enligt resultat från kliniska fas III-studier (5, 6). Även om S. aureus-vacciner utformade för att förbättra bakterieupptag av fagocyter har haft begränsad nytta, återstår det att bestämma om alternativa vaccinstrategier kommer att visa sig vara användbara. Till exempel S. aureus utsöndrar flera toxiner som kollektivt bidrar till patogenes, och toxiner som alfa-hemolysin (Hla) utvärderas som vaccinkandidater i tidiga kliniska prövningar.

För att få en förbättrad förståelse för de mekanismer genom vilka S. aureus orsakar sjukdom, Falugi et al. undersökte SpA: s roll i virulens och värdimmunflykt (7). Författarna genererade Newman-stammar med deletion av spa (struphuvud) och mutationer i antikroppen Fc – och/eller f(ab’)2-bindande domäner av spa (spaKK, spaAA och spaKKAA) och jämförde förmågan hos vildtyp och mutanta stammar att kringgå och/eller förändra medfödda och adaptiva immunsvar i musen (7). Författarna visar att (i) den Fc-bindande domänen för SpA är viktig för S. aureus-överlevnad i musblod in vivo och in vitro, (ii) infektion eller vaccination med spaKKAA-stammen framkallar en uttalad anti-S. aureus-antikroppssvar förekommer inte efter infektion vildtypsstammen och (iii) vaccination eller infektion med spaKKAA skyddar möss från dödsfall orsakade av efterföljande usa300-infektion. Dessa SpA-medierade fenomen var frånvarande hos möss som saknade B-celler och antikroppar. En viktig implikation av dessa fynd är att spaKKAA kan användas—åtminstone delvis—i en vaccinmetod för S. aureus-infektioner.

SpA har länge varit känt för att binda inhibera opsonofagocytos in vitro (8), och proteinets förmåga att blockera fagocytos är beroende av närvaron av värdantikropp (9). Förutom dess Fc-bindande kapacitet binder SpA Fab-regioner i B-cellreceptorn (membranförankrad IgM) (10, 11) och fungerar därmed som en B-cell superantigen som inducerar programmerad celldöd (12) (Fig. 1). Således kan SpA potentiellt förändra de medfödda och adaptiva immunsvaren mot S. aureus. I sina ursprungliga studier av SpA: s förmåga att hämma fagocytos, Dossett et al. föreslog att SpA ”kan spela en roll i patogenesen av stafylokockinfektioner.” (8). Denna uppfattning bekräftas i arbetet av Falugi och kollegor (7).

mekanismerna för SpA-medierad virulens verkar tydliga-dvs hämning av opsonofagocytos medierad av specifik antikropp och hämning av B-cellsvar som leder till produktion av opsoniska och neutraliserande antikroppar (Fig. 1). Även om dessa processer sannolikt bidrar till framgången för S. aureus som en mänsklig patogen (som Falugi et al. föreslå), flera andra faktorer—några markerade av författarna—måste beaktas. Först, om människor har skyddande immunitet mot S. aureus är en fråga som återstår att lösa. Observationen att en utvald grupp av individer ge efter för återkommande infektioner ger starkt stöd till tanken att åtminstone vissa människor saknar eller misslyckas med att utveckla immunitet mot S. aureus infektioner. Å andra sidan har de flesta vuxna utsatts för S. aureus eller andra stafylokocker, och 30% av icke—institutionaliserade individer koloniseras asymptomatiskt av bakterien (13), men de allra flesta misslyckas med att utveckla—eller har aldrig haft-allvarliga invasiva S. aureus-infektioner. Dessutom löser många hud-och mjukvävnadsinfektioner utan behandling. Dessa fynd verkar i strid med tanken att människor misslyckas med att utveckla immunitet eller saknar immunitet (vilket inkluderar medfödd immunitet) mot S. aureus.

faktum är att det medfödda immunsystemet allmänt betraktas som det primära försvaret mot S. aureus-infektioner hos människor. Tidigare studier har visat att S. aureus-celler (inklusive USA300) opsoniserade med normalt humant serum eller de som finns i humant blod binds och/eller intas snabbt av fagocyter in vitro (14, 15). I överensstämmelse med dessa fynd rapporterade David Rogers först att S. aureus snabbt rensas från blodbanan av kaniner av neutrofiler, vilket i slutändan trafikerar patogenen till distala vävnader (16). Huruvida antikropp krävs för fagocytos av S. aureus har också ifrågasatts i tidigare studier. Till exempel visade tidigt arbete av Shayegani och Kapral att S. aureus kan intas av leukocyter i frånvaro av antikroppar under förhållanden som nu är kända för att prima neutrofiler för förbättrad fagocytos (17). Noterbart, vidhäftning primerar neutrofiler för förbättrade funktioner, såsom fagocytos, och den stora majoriteten av samhällsassocierade S. aureus-infektioner är de av hud—och mjukvävnadsbetingelser under vilka fagocyter är vidhäftande. Således, även om specifika antistaphylococcal antikroppar kan främja fagocytos in vitro och i musinfektion modeller, den relativa betydelsen av sådana antikroppar i skyddet av människor från infektion återstår att bestämmas.

trots dessa varningar, arbetet av Falugi et al. (7), tillsammans med tidigare studier av samma grupp (18), representerar ett betydande steg framåt i våra ansträngningar att utforma ett stafylokockvaccin. SpA har ansetts vara en S. aureus virulensmolekyl i årtionden, men tillämpningen av nontoxigenic SpA som ett vaccinantigen är ett innovativt och uppfriskande tillvägagångssätt. Ett av de långvariga problemen med S. aureus-vacciner och vaccinantigener är att skydd kan genereras hos möss, men sådant skydd har misslyckats med att översätta framgångsrikt till människor. Således, om skyddet som genereras hos möss kan översättas till människor, har detta tillvägagångssätt en enorm potential för framgång.