klinisk farmakologi

verkningsmekanism

rifapentin, ett cyklopentyl rifamycin, är ett antimykobakteriellt medel .

farmakokinetik

När orala doser av PRIFTIN administrerades en gång dagligen eller en gång var 72: e timme till friska försökspersoner under 10 dagar, var AUC (0-GHz) för rifapentin i engångsdos liknande dess aucss (0-24h) eller AUCss (0-72h) värden vid steady state, vilket tyder på att ingen signifikant autoinduktionseffekt på rifapentins farmakokinetik vid steady state. Steady-state uppnåddes dag 10 efter daglig administrering av PRIFTIN 600 mg. Ingen plasmaackumulering av rifapentin och 25desacetyl rifapentin (aktiv metabolit) förväntas efter administrering av PRIFTIN en gång i veckan.

de farmakokinetiska parametrarna för rifapentin och 25-desacetyl rifapentin dag 10 Efter oral administrering av 600 mg PRIFTIN var 72: e timme till friska frivilliga beskrivs i Tabell 5.

tabell 5: farmakokinetik och rifapentin och 25-Desacetyl rifapentin hos friska frivilliga.

de farmakokinetiska parametrarna för rifapentin och 25-desacetyl rifapentin efter oral engångsdos av 900 mg PRIFTIN i kombination med 900 mg isoniazid under fed-förhållanden beskrivs i Tabell 6.

tabell 6: genomsnittliga farmakokinetiska parametrar för SD för rifapentin och 25-desacetylrifapentin hos friska frivilliga när PRIFTIN administreras samtidigt med isoniazid under matade förhållanden (N=16).

Absorption

priftins absoluta biotillgänglighet har inte fastställts. Den relativa biotillgängligheten (med en oral lösning som referens) av PRIFTIN efter en engångsdos på 600 mg till friska vuxna frivilliga var 70%. De maximala koncentrationerna uppnåddes från 5 timmar till 6 timmar efter administrering av 600 mg PRIFTINDOSEN.

administreringen av PRIFTIN med en fettrik måltid ökade Cmax och AUC för rifapentin med 40% till 50% jämfört med den som observerades när PRIFTIN administrerades under fastande förhållanden.

administreringen av PRIFTIN (900 mg enkeldos) och isoniazid (900 mg enkeldos) med en låg fetthalt, hög kolhydratfrukost, ledde till en 47% respektive 51% ökning av rifapentin Cmax respektive AUC. Däremot minskade intaget av samma måltid isoniazid Cmax och AUC med 46% respektive 23%.

Distribution

i en populationsfarmakokinetisk analys hos 351 tuberkulospatienter som fick 600 mg PRIFTIN i kombination med isoniazid, pyrazinamid och etambutol var den uppskattade skenbara distributionsvolymen 70,2 9,1 l. Hos friska frivilliga var rifapentin och 25-desacetyl rifapentin 97,7% respektive 93,2% bundna till plasmaproteiner. Rifapentin var huvudsakligen bunden till albumin. Liknande grad av proteinbindning observerades hos friska försökspersoner, asymptomatiska HIV-infekterade försökspersoner och patienter med nedsatt leverfunktion.

Metabolism / utsöndring

Efter en enda 600 mg oral dos av radiomärkt rifapentin till friska frivilliga (n=4) återfanns 87% av den totala 14C rifapentin i urinen (17%) och avföring (70%). Mer än 80% av den totala 14C rifapentindosen utsöndrades från kroppen inom 7 dagar. Rifapentin hydrolyserades av ett esterasenzym för att bilda en mikrobiologiskt aktiv 25-desacetyl-rifapentin. Rifapentin och 25-desacetyl rifapentin stod för 99% av den totala radioaktiviteten i plasma. Plasma-AUC (0-Macau) och Cmax-värden för 25-desacetyl-rifapentinmetaboliten var hälften respektive en tredjedel av rifapentinens. Baserat på relativa in vitro-aktiviteter och AUC-värden(0 msk) bidrar rifapentin och 25-desacetylrifapentin potentiellt med 62% respektive 38% till de kliniska aktiviteterna mot M. tuberculosis.

specifika populationer

kön: i en populationsfarmakokinetisk analys av glesa blodprover erhållna från 351 tuberkulospatienter som fick 600 mg PRIFTIN i kombination med isoniazid, pyrazinamid och etambutol var den uppskattade skenbara orala clearance av PRIFTIN för män och kvinnor 2, 51 0, 14 L/timme och 1, 69 0, 41 L/timme. Den kliniska betydelsen av skillnaden i beräknad skenbar oral clearance är inte känd.

äldre: efter oral administrering av en engångsdos på 600 mg PRIFTIN till äldre (65 år och äldre) friska frivilliga män (n=14) liknade farmakokinetiken för rifapentin och 25-desacetylmetabolit den som observerades för unga (18 till 45 år) friska manliga frivilliga (n=20).

pediatrisk: I en farmakokinetisk studie på pediatriska patienter (ålder 2 till 12 år) administrerades en enda oral dos på 150 mg PRIFTIN till de som väger mindre än 30 kg (n=11) och en enda oral dos på 300 mg administrerades till de som väger större än30 kg (n=12). De genomsnittliga uppskattningarna av AUC och Cmax var cirka 30% till 50% lägre hos dessa pediatriska patienter än de som observerades hos friska vuxna administrerade orala engångsdoser på 600 mg och 900 mg.

en studie jämförde farmakokinetiken för rifapentin hos barn (ålder 2 år till 11 år) med latent tuberkulosinfektion (n=80) som fick PRIFTIN en gång i veckan baserat på vikt (15 mg/kg-30 mg / kg, upp till maximalt 900 mg, se Tabell 1) med den hos vuxna (n=77) som fick PRIFTIN 900 mg en gång i veckan. Barn som inte kunde svälja hela tabletter administrerades krossade tabletter blandade i mjuk mat. Sammantaget var det geometriska genomsnittliga AUC för rifapentin i denna åldersgrupp 31% högre jämfört med vuxna patienter som fick 900 mg PRIFTIN en gång i veckan (720 mot 551 mcg*h/mL). Den geometriska genomsnittliga AUC för rifapentin var 60% högre hos barn som fick hela tabletter (884 mot 551 mcg*h/mL) och 19% högre hos barn som fick krossade tabletter (656 mot 551 mcg*h/mL), jämfört med exponeringar hos vuxna. Pediatriska patienter som fick krossade PRIFTINTABLETTER hade 26% lägre rifapentinexponeringar jämfört med de pediatriska patienter som fick hela tabletter.

Populationsfarmakokinetisk analys visade att rifapentinclearance justerat till kroppsvikt minskade med ökande ålder hos barn (2-18 år).

i en annan farmakokinetisk studie av PRIFTIN hos friska ungdomar (i åldern 12 till 15 år) administrerades 600 mg PRIFTIN till dem som vägde 45 kg (n=10) och 450 mg till dem som vägde mindre än 45 kg (n=2). Farmakokinetiken för rifapentin liknade den som observerades hos friska vuxna.

patienter med nedsatt njurfunktion: farmakokinetiken för rifapentin har inte utvärderats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Även om endast cirka 17% av en administrerad dos utsöndras via njurarna, är den kliniska betydelsen av nedsatt njurfunktion vid dispositionen av rifapentin och dess 25desacetylmetabolit inte känd.

patienter med nedsatt leverfunktion: efter oral administrering av en engångsdos på 600 mg PRIFTIN till lätt till svårt nedsatt leverfunktion (n=15) var farmakokinetiken för rifapentin och 25-desacetylmetabolit likartad hos patienter med olika grader av nedsatt leverfunktion och den som observerades i en annan studie för friska frivilliga (n=12).

asymptomatiska HIV-infekterade försökspersoner: efter oral administrering av en enda 600 mg dos PRIFTIN till asymptomatiska HIV-infekterade försökspersoner(n=15) under fastande förhållanden var genomsnittligt Cmax och AUC (0-Crab) av rifapentin lägre (20% -32%) än vad som observerats i andra studier på friska försökspersoner (n=55). I en korsstudiejämförelse var genomsnittliga Cmax-och AUC-värden för 25-desacetylrifapentin, jämfört med friska frivilliga högre (6% -21%) i en studie (n=20), men lägre (15% -16%) i en annan studie (n=40). Den kliniska betydelsen av denna observation är inte känd. Mat (850 totala kalorier: 33 g protein, 55 g fett och 58 g kolhydrat) ökar den genomsnittliga AUC och Cmax för rifapentin som observerats under fastande förhållanden hos asymptomatiska HIV-infekterade volontärer med cirka 51% respektive 53%.

läkemedelsinteraktioner

Isoniazid: samtidig administrering av PRIFTIN (900 mg enkeldos) och isoniazid (900 mg enkeldos), i fastande tillstånd, resulterade inte i någon signifikant förändring av exponeringen av rifapentin och isoniazid jämfört med när det administrerades ensamt i fastande tillstånd.

rifapentin är en inducerare av cytokrom P4503A4 och 2C8 / 9. Därför kan det öka ämnesomsättningen och minska aktiviteten hos andra samtidigt administrerade läkemedel som metaboliseras av dessa enzymer. Dosjusteringar av de samtidigt administrerade läkemedlen kan vara nödvändiga om de ges samtidigt med PRIFTIN .

Indinavir: i en studie där 600 mg PRIFTIN administrerades två gånger i veckan i 14 dagar följt av PRIFTIN två gånger i veckan plus 800 mg indinavir 3 gånger om dagen i ytterligare 14 dagar minskade Cmax för indinavir med 55% medan AUC minskade med 70%. Clearance av indinavir ökade med 3 gånger i närvaro av PRIKTIN medan halveringstiden inte förändrades. Men när indinavir administrerades i 14 dagar följt av samtidig administrering med PRIFTIN i ytterligare 14 dagar, påverkade indinavir inte farmakokinetiken för rifapentin .

fast doskombination av efavirenz, emtricitabin och tenofovir: samtidig administrering en gång i veckan av 900 mg PRIFTIN med den antiretrovirala fasta doskombinationen av efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg och tenofovirdisoproxylfumarat 300 mg hos HIV-infekterade patienter resulterade inte i någon väsentlig förändring i steady state-exponering för efavirenz, emtricitabin och tenofovir (Tabell 7). En 15% minskning av efavirenz Cmin och AUC och en 13% minskning av tenofovir Cmin observerades vid upprepade veckodoser av PRIKTIN (Tabell 7). Ingen kliniskt signifikant förändring av antalet CD4-celler eller virusbelastningar noterades.

tabell 7: Uppskattningar av behandlingsförhållandet (med versus utan upprepade PRIFTIN 900 mg en gång i veckan) med 90% konfidensintervall för farmakokinetiska parametrar för efavirenz, emtricitabin och tenofovir

mikrobiologi

verkningsmekanism

rifapentin, ett cyklopentylrifamycin, hämmar DNA-beroende RNA-polymeras i känsliga stammar av Mycobacterium tuberculosis men påverkar inte däggdjursceller i koncentrationer som är aktiva mot dessa bakterier. Vid terapeutiska nivåer hämmar rifapentin RNA-transkription genom att förhindra initiering av RNA-kedjebildning. Det bildar ett stabilt komplex med bakteriellt DNA-beroende RNA-polymeras, vilket leder till förtryck av RNA-syntes och celldöd. Rifapentin och dess 25-desacetylmetabolit ackumuleras i humana monocyt-härledda makrofager och är bakteriedödande för både intracellulära och extracellulära M. tuberculosis-baciller.

Resistensmekanism

resistensmekanismen mot rifapentin verkar likna den för rifampin. Bakteriell resistens mot rifapentin orsakas av en förändring på målstället, beta-subenheten för det DNA-beroende RNA-polymeraset, orsakat av en enstegsmutation i RPO-tuberkulingenen. Förekomsten av rifapentinresistenta mutanter i en annars mottaglig population av M. tuberculosis-stammar är ungefär en av 107 till 108 baciller. Rifapentinresistens verkar vara associerad med monoterapi. Därför bör rifapentin alltid användas i kombination med andra antituberkulosläkemedel.

korsresistens

M. tuberkulosorganismer som är resistenta mot andra rifamyciner är sannolikt resistenta mot rifapentin. En hög nivå av korsresistens mellan rifamycin och rifapentin har visats med M. tuberculosis-stammar. Korsresistens mellan rifapentin och icke-rifamycin antimykobakteriella medel har inte identifierats i kliniska isolat.

Känslighetstestmetoder

in vitro känslighetstester ska utföras enligt publicerade metoder1. Tolkningskriterier för känslighetstest och kvalitetskontrollområden för in vitro-känslighetstestning av rifapentin har inte fastställts.

kliniska studier

aktiv lungtubberkulos

PRIFTIN studerades i två randomiserade, öppna kontrollerade kliniska studier vid behandling av aktiv lungtubberkulos.

den första studien var en öppen, prospektiv, parallell grupp, aktiv kontrollerad studie på HIV-negativa patienter med aktiv lungtubberkulos. Befolkningen bestod mestadels av svarta (cirka 60%) eller multiracial (cirka 31%) patienter. Behandlingsgrupperna var jämförbara för ålder och kön och bestod främst av manliga försökspersoner med en medelålder på 37 11 år. I den inledande 2-månadersfasen av behandlingen fick 361 patienter PRIFTIN 600 mg två gånger i veckan i kombination med daglig isoniazid, pyrazinamid och etambutol och 361 patienter fick rifampin600 mg i kombination med isoniazid, pyrazinamid och etambutol som alla administrerades dagligen. Doserna av de medföljande läkemedlen var desamma i båda behandlingsgrupperna under den inledande fasen: isoniazid 300 mg, pyrazinamid 2000 mg och etambutol 1200 mg. För patienter som väger mindre än 50 kg reducerades doserna av rifampin (450 mg), pyrazinamid (1500 mg) och etambutol (800 mg). Etambutol avbröts när isoniazid-och rifampin-känslighetstestresultat bekräftades. Under 4 månaders fortsättningsfas fortsatte 317 patienter i PRIFTINGRUPPEN att få PRIFTIN 600 mg doserat en gång i veckan med isoniazid 300 mg och 304 patienter i rifampingruppen fick två gånger i veckan rifampin och isoniazid 900 mg. För patienter som väger mindre än 50 kg reducerades doserna av rifampin (450 mg) och isoniazid (600 mg). Båda behandlingsgrupperna fick pyridoxin (Vitamin B6) under 6 månaders behandlingsperiod. Behandlingen observerades direkt. 65/361 (18%) av patienterna i PRIFTINGRUPPEN och 34/361 (9%) i rifampingruppen fick överdoser av en eller flera av de administrerade studieläkemedlen under den initiala eller fortsatta behandlingsfasen. Sju av dessa patienter hade biverkningar rapporterade med överdosering (5 i PRIFTINGRUPPEN och 2 i rifampingruppen).

tabell 8 nedan innehåller bedömningar av sputumomvandling vid slutet av behandlingen (6 månader) och återfallsfrekvenser vid slutet av uppföljningen (24 månader).

tabell 8: Kliniskt resultat hos HIV-negativa patienter med aktiv lungtuberkulos (studie 1)

risken för återfall var större i gruppen som behandlades med priftinkombinationen. Högre återfallsfrekvenser var associerade med en lägre grad av överensstämmelse samt ett misslyckande att konvertera sputumkulturer i slutet av den initiala 2 månaders behandlingsfasen. Återfallsfrekvensen var också högre för män i båda regimerna. Återfall i PRIFTINGRUPPEN var inte associerat med utveckling av monoresistens mot rifampin.

den andra studien var randomiserad, öppen utförd hos 1075 HIV-negativa och positiva patienter med aktiv lungtubberkulos. Patienter med kulturpositiv, läkemedelskänslig lungtubberkulos som hade avslutat den initiala 2-månadersfasen av behandling med 4 läkemedel (rifampin, isoniazid, pyrazinamid och antingen etambutol eller streptomycin) under direkt observation tilldelades slumpmässigt att få antingen PRIFTIN 600 mg och isoniazid 15 mg/kg (max 900 mg) en gång i veckan eller rifampin 10 mg/kg (max 600 mg) och isoniazid 15 mg/kg (max 900 mg) två gånger i veckan för 4 månaders fortsättningsfas. Studieläkemedel gavs under direkt observationsterapi i båda grupperna.

i PRIFTINGRUPPEN randomiserades 502 HIV-negativa och 36 HIV-positiva patienter och i rifampingruppen randomiserades 502 HIV-negativa och 35 HIV-positiva patienter till behandling. Inskrivningen av HIV-infekterade patienter avbröts när 4 av 36 patienter i PRIFTIN-kombinationsgruppen återföll med isolat som var rifampinresistenta.

tabell 9 nedan innehåller bedömningar av sputumomvandling vid slutet av behandlingen (6 månader totalt: 2 månaders initial och 4 månaders randomiserad fortsättningsbehandling) och återfall i slutet av uppföljningen (24 månader) hos alla HIV-negativa patienter som randomiserats till behandling. Positiv kultur baserades på antingen ett sputumprov med > 10 kolonier på fasta medier eller minst 2 positiva sputumprover på flytande eller fasta medier. Emellertid samlades endast ett sputumprov vid varje besök hos en majoritet av patienterna.

tabell 9: Kliniskt resultat hos HIV-negativa patienter med aktiv lungtubberkulos (studie 2)

hos HIV-negativa patienter sågs högre återfallsfrekvenser hos patienter med en positiv sputumkultur vid 2 månader (dvs. vid tidpunkten för randomisering av studien), kavitation på röntgen på bröstet och bilateralt lunginvolvering.

sextioen HIV-positiva patienter bedömdes för återfall. Återfallsfrekvensen var 16,7% (5/30) i PRIFTINGRUPPEN och 9,7% (3/31) i rifampingruppen. Hos HIV-positiva patienter involverade 4 av de 5 skov i PRIFTIN-kombinationsgruppen M. tuberkulosstammar med rifampinmonoresistans. Ingen återfallsstam i rifampin / isoniazid-gruppen två gånger i veckan förvärvade läkemedelsresistens.

dödligheten bland alla studiedeltagare skilde sig inte mellan de två behandlingsgrupperna.

latent tuberkulosinfektion

en multicenter, prospektiv, öppen, randomiserad, aktivt kontrollerad studie jämförde effekten av 12 veckodoser av PRIFTIN i kombination med isoniazid (3rpt / Inh-arm) administrerad genom direkt observerad behandling till 9 månader av självadministrerad daglig isoniazid (9inh-arm). Studien registrerade patienter två år eller äldre med positivt tuberkulinhudtest och med hög risk för progression till tuberkulossjukdom. Inskrivna patienter inkluderade de som hade nära kontakt med en patient med aktiv tuberkulossjukdom, nyligen (inom två år) omvandling till ett positivt tuberkulinhudtest, HIV-infektion eller fibros på lungröntgen. PRIFTIN doserades i vikt, högst 900 mg per vecka. Isoniazid mg / kg dos bestämdes efter ålder, för högst 900 mg per vecka i 3rpt / INH-armen och 300 mg dagligen i 9inh-armen .

utfallsmåttet var utvecklingen av aktiv tuberkulossjukdom, definierad som kulturbekräftad tuberkulos hos vuxna och kulturbekräftad eller klinisk tuberkulos hos barn under 18 år, 33 månader efter studieinskrivning. Patienter som befanns efter inskrivning vara berättigade eftersom de hade aktiv tuberkulos sjukdom, var kontakter av en källa fall med kultur-negativa eller läkemedelsresistenta tuberkulos sjukdomsfall eller ingen information om mottaglighet av M. tuberkulos och små barn som saknade en positiv TST vid initial och upprepad testning uteslöts från analysen.

tabell 10: Resultat hos randomiserade patienter vid 33 månader efter inskrivning *

i 9inh-behandlingsgruppen befanns två av de tretton kulturbekräftade Fallen vara isoniazid-monoresistant. I 3rpt / Inh-behandlingsgruppen var ett av de sju fallen rifampinresistent, isoniazidkänslig M. bovis-infektion.

pediatrisk delstudie

inskrivning av barn förlängdes efter det att det totala målantalet patienter uppnåddes i huvudstudien. Data från både huvudstudien och förlängningen poolades vilket resulterade i en berättigad population för analys av 375 barn i 3rpt/INH-armen och 367 i 9inh-armen.

HIV-delstudie

inskrivning av HIV-positiva patienter förlängdes efter det att det totala målantalet patienter uppnåddes i huvudstudien. Data från både huvudstudien och förlängningen poolades vilket resulterade i en berättigad population för analys av 206 patienter i 3rpt/INH-gruppen och 193 i 9inh-gruppen. Tuberkulossjukdom utvecklades hos 2/206 patienter i 3rpt / INH-gruppen (kumulativ hastighet, 1.01%) och hos 6/193 patienter i 9inh-gruppen (kumulativ frekvens, 3,45%). Andelen patienter som slutförde behandlingen i 3rpt / INH och 9INH-grupperna var 88, 8% respektive 63, 7% för en skillnad på 25, 1%, 95% CI (16, 8, 32, 9).