termen PRIS-propofol infusionssyndrom-myntades ursprungligen av Bray 1998 för att beskriva de biverkningar som är förknippade med användning av propofol i den pediatriska populationen. PRIS definierades som akut eldfast bradykardi som ledde till asystol i närvaro av ett eller flera av följande: metabolisk acidos (basöverskott på -10 mmol liter−1), rabdomyolys eller myoglobinuri, lipaemisk plasma eller förstorad lever eller fet lever.1

även om det först beskrivs i den pediatriska populationen har det rapporterats alltmer hos vuxna intensivvårdspatienter, särskilt i neurointensiv vård. Den säkra dosen av propofol infusion för sedering i intensivvård anses vara 1-4 mg kg−1 h−1, men dödliga fall av PRIS har rapporterats efter infusionsdoser så låga som 1,9–2,6 mg kg−1 h−1 också, vilket främjar tanken att genetiska faktorer kan ha en roll att spela.

incidens

den första döden i samband med PRIS rapporterades 1990, en dansk medicinsk utskott utfärdade en varning om användningen av propofol i den pediatriska populationen.2 år 1992 lyfte en fallserie som publicerades i BMJ fram farorna med höga doser av propofol-infusioner hos barn och uppmanade till försiktighet hos vuxna.3 vuxna fallrapporter om PRIS började visas i publikationer av 1996. En amerikansk prospective mixed adult intensive care unit (ICU) multicenterstudie som undersökte förekomsten av PRIS visade att den var 1.1% och att inträffa vid en median av 3 dagar (intervall av 1-6 dagar) efter starten av propofol.4 Detta baserades på en konservativ definition av PRIS, definierad som metabolisk acidos med hjärtdysfunktion och ett eller flera av följande: rabdomyolys, hypertriglyceridemi eller njursvikt. Med förekomsten av 1,1% per år bör en genomsnittlig allmän ICU med antagningsgrader på 300-400 per år se tre till fyra fall av PRIS. En oförklarlig metabolisk acidos och snabb patientnedgång kan leda till feldiagnos av tillståndet. Dödligheten visade sig vara 18% hos patienter som utvecklade PRIS, men i samband med en ökad medvetenhet om PRIS kan detta vara lägre.

en opublicerad industristudie med 327 pediatriska ICU-patienter visade en koncentrationsberoende ökning av 28 dagars mortalitet hos propofolbehandlade patienter med en trend mot betydelse. Gruppen som fick standard sedering utan propofol hade 4% dödlighet, de som behandlades med 1% propofol hade 8% dödlighet och de som behandlades med 2% propofol hade 11% dödlighet.2

klinisk presentation

under de senaste 14 åren, sedan termen myntades av Bray, har flera fallrapporter publicerats om PRIS. Det har fastställts att de vanliga presentationsegenskaperna hos PRIS är nystartad metabolisk acidos (86%) och hjärtdysfunktion (88%). Andra funktioner inkluderar rabdomyolys (hjärt-och skelettmuskel) (45%), njursvikt (37%) och hypertriglyceridemi (15%).4 andra viktiga funktioner inkluderar hepatomegali, hyperkalemi och lipemi.

metabolisk acidos i PRIS verkar bero på en kombination av njursvikt och laktacidos. Laktatproduktion framträder som en tidig gemensam egenskap; 2,5 i många tidiga fallrapporter mättes dock inte laktat och rapporterades därför inte. Hjärtdysfunktion som manifesterar sig som EKG-förändringar är det första tecknet på övergående hjärtinstabilitet. Brugada-liknande EKG-förändringar (Coved typ St–höjningar i V1-V3) är karakteristiska i PRIS.2 andra arytmier inkluderar förmaksflimmer, ventrikulära eller supraventrikulära takykardier, buntgrenblock, bradykardier och så småningom asystol. Serumprover är ofta lipaemiska när de analyseras i laboratoriet hos PRIS-patienter. Denna lipemi kan bero på ökad sympatisk stimulering, höga cirkulerande kortisol-och tillväxthormonnivåer och blockad av mitokondriell fettsyraoxidation som försämrar lipidmetabolismen.1 Detta leder till höga cirkulerande nivåer av icke-förestrade fettsyror och manifesteras kliniskt som upphöjd triglycerid i serum.

Direkt muskelnekros orsakar rabodomyolys av både skelett-och hjärtmyocyter och frisättning av kreatininkinas (CK) och myoglobin. I de flesta fall rapporter, CK vid diagnos av PRIS är ofta >10 000 enheter liter−1. Enligt vår erfarenhet bör ökande CK-nivåer efter 24-48 h propofol-infusion öka misstanken om PRIS i avsaknad av andra muskulära patologier. Njursvikt uppstår ofta och det tros vara relaterat till myoglobinuri.

riskfaktorer för att utveckla PRIS inkluderar allvarliga huvudskador, sepsis, höga exogena eller endogena katekolamin-och glukokortikoidnivåer, lågt kolhydrat till högt lipidintag eller medfödda fel i fettsyraoxidation.

etiologi och patofysiologi

PRIS anses vara sekundärt till en obalans mellan energibehov och utnyttjande orsakad av försämring av mitokondriell oxidativ fosforylering och fri fettsyrautnyttjande, vilket i slutändan leder till mjölksyraacidos och myocytnekros. Dessutom motverkar propofol den adrenerga receptorn och kalciumkanalbindningen, vilket ytterligare hämmar hjärtfunktionen.

histopatologiska resultat i PRIS visar att den grundläggande mekanismen är förstörelse och nedbrytning av skelett-och hjärtmyocyter.6 i djur-och mänskliga modeller kopplar propofol bort intracellulär oxidativ fosforylering och energiproduktion i mitokondrier och hämmar elektronflödet genom elektrontransportkedjan i myocyter. Detta leder tyvärr till en obalans mellan energibehov och utnyttjande, vilket äventyrar hjärt-och perifer muskelcellfunktion.

muskelbiopsier och fettmetabolismanalys av patienter med PRIS liknar de som finns i mitokondriella cytopatier och förvärvade metabolismbrister i acyl-karnitin. En ärftlig mitokondriell fettsyrametabolismstörning som liknar medelkedjig acyl-CoA-dehydrogenasbrist har postulerats som ansvarig för mottagligheten för PRIS, men forskning om detta har varit ofullständig.7 Propofol ökar aktiviteten av malonyl CoA, vilket i sin tur hämmar camitinpalmitoyltransferas I, som ansvarar för transporten av långkedjiga fria fettsyror i mitokondrier. En annan mekanism genom vilken propofol utövar sina effekter är genom att koppla bort oxidations-och respiratoriska elektrontransportkedjan vid komplex i, vilket innebär att varken medel – eller kortkedjiga fria fettsyror, som fritt passerar mitokondriemembranen, kan utnyttjas.6 fria fettsyror är ett viktigt bränsle för hjärt-och skelettmuskler under fasta eller stressförhållanden. Under sådana förhållanden är oxidation av fettsyror i mitokondrier den huvudsakliga processen för att producera elektroner, vilka överförs till andningskedjan. Varje långvarig försämring av fritt fettsyrautnyttjande leder till muskelnekros.5

lipidöverbelastning associerad med propofol eller parenterala näringsinfusioner kan också bidra till ökade plasmafettsyror. Ackumulering av outnyttjade fettsyror har identifierats som en proarytmogen riskfaktor, och därför rekommenderas ett adekvat kolhydratintag för att undertrycka lipolys.6 en enkel glukosinfusion är vanligtvis tillräcklig för att minska endogen lipolys. Barn är mer benägna att utveckla PRIS på grund av låg glykogenlagring och högt beroende av fettmetabolism.6

ökade endogena katekolaminnivåer orsakade av intracerebrala lesioner och hyperdynamiska cirkulationer orsakade av systemiskt inflammatoriskt responssyndrom minskar propofol plasmanivåer genom ökad lever-och extrahepatisk clearance. Detta kan leda till otillräcklig sedering och ökade infusionshastigheter för propofol. Propofol inhiberar hjärt-adrenoceptorbindning och hjärtkalciumkanalfunktion. Det undertrycker också aktiviteten hos sympatiska nerver och baroreceptorreflexen, vilket försämrar hjärtsvikt i PRIS och motståndet mot inotroper.2

hantering

hanteringen av PRIS kräver ett högt index för suspension i riskpopulationen och snabbt erkännande av de kliniska tecknen. Vi övervakar CK – och triglyceridnivåerna dagligen efter 48 timmars propofol-infusion. Ökande nivåer av CK i frånvaro av andra muskulära patologier utlöser misstanken om PRIS och propofol stoppas omedelbart och alternativa läkemedel (midazolam och alfentanil) används för sedering. PRIS är svårt att behandla när det inträffar. Den utlösande faktorn stoppas och alternativa lugnande medel påbörjas. Kardiovaskulärt stöd ges vid behov och njurersättningsterapi kan krävas för att snabbt behandla den efterföljande laktacidos, klar propofol och dess metaboliter från patienten.

Många publicerade artiklar har rapporterat en katekolaminresistent chock med eskalerande doser av inotroper. Elektrisk stimulering (antingen via tillfällig tråd eller transkutant) har mötts med begränsad framgång för bradykardi.2 extrakorporeal membransyresättning har rapporterats som framgångsrik i kardiovaskulärt stöd av PRIS.

förebyggande

Propofol ska användas med försiktighet vid långvarig sedering hos kritiskt sjuka patienter. Cremer och colleagues8 visade en proportionell risk för PRIS (oddsförhållandet 1.93) för varje milligram per kilo per timme ökning av den genomsnittliga propofoldosen över 4 mg kg-1 h−1. Det rekommenderas att propofol-dosen för långvarig sedering inte överstiger 4 mg kg−1 h-1. Arteriella blodgaser, serumlaktat och CK bör övervakas ofta, särskilt om propofol sedering krävs i mer än 48 timmar. Fodale och La Monaca5 har dock granskat sällsynta rapporter om utvecklingen av PRIS efter 3-5 timmar högdos propofol anestesi och även fall där propofol infusionshastigheter så låga som 1,4 mg kg-1 h−1 användes.

låg kolhydratförsörjning kan vara en riskfaktor för PRIS på grund av den ökade lipolysen i svältperioder som orsakas av höga energibehov.6 att tillhandahålla adekvat kolhydratintag med glukosinfusioner och minimera lipidbelastningar (t.ex. från lipidbaserad parenteral näring) kan förhindra PRIS.2

riskfaktorer för att utveckla PRIS inkluderar allvarliga huvudskador, sepsis, höga exogena eller endogena katekolamin-och glukokortikoidnivåer, lågt kolhydrat till högt lipidintag och medfödda fel i fettsyraoxidation. Ett högt index av klinisk misstanke och rutinmässig övervakning av CK och triglycerid i högriskgrupper hjälper till att förhindra att de flesta fall av PRIS utvecklas.

slutsats

de flesta brittiska allmänna ICU: ER skulle ha stött på flera fall av PRIS per år, baserat på förekomsten citerad av Roberts och kollegor.4 patienter i alla åldrar med allvarlig kritisk sjukdom som neurologiska skador, svåra brännskador, trauma, svår sepsis och pankreatit riskerar PRIS. Högdos propofol under längre perioder (>4 mg kg−1 h−1 för >48 h) bör undvikas, eller om det används, bör endast ske med regelbunden CK -, laktat-och triglyceridövervakning.

Intressedeklaration

ingen deklarerad.