Abstrakt

propylenglykol (PG) är ett lösningsmedel som vanligtvis används i läkemedel som, även om de är godartade vid låga doser, kan orsaka toxicitet hos vuxna och barn vid höga doser. Vi beskriver ett fall och de fysiologiska följderna av propylenglykoltoxicitet manifesterad hos en kritiskt sjuk ung man med eldfast myoklonisk status epilepticus aggressivt behandlad med flera PG-innehållande läkemedel (lorazepam, fenobarbital och pentobarbital)—allt inom accepterade doseringsriktlinjer och en total daglig PG-exponering som tidigare erkänts vara säker. Hemodynamiska mätningar med ekokardiografi vid sängen under klinisk toxicitet rapporteras också. Kliniker bör ha ett högt index för misstanke om propylenglykoltoxicitet hos patienter som behandlas med PG-innehållande läkemedel även när den totala PG-exponeringen är lägre än för närvarande accepterade gränser.

1. Introduktion

propylenglykol (PG) är ett hjälpämne som vanligtvis används i mediciner och är ”allmänt erkänt som säkert” av US Food and Drug Administration under 21 CFR 184.1666 . Klinisk toxicitet har beskrivits väl hos både vuxna och barn som får PG-innehållande läkemedel inklusive lorazepam, diazepam, pentobarbital, trimetoprim-sulfametoxazol, esmolol, fenytoin, fenobarbital, etomidat, nitroglycerin, multivitaminpreparat och silversulfadiazin . En typisk presentation för PG-toxicitet är utseendet på en metabolisk acidos av anjon och osmolgap associerad med hemodynamisk labilitet, njurinsufficiens och, om den inte behandlas, dysfunktion i multiorgansystemet. Grundläggande för utseendet på detta toxidrom är tillhandahållandet av en ”giftig” dos av PG eftersom många terapeutiska läkemedel som vanligtvis används i intensivvården innehåller PG och låga doser tros vara säkra. Vad som anses giftigt är för närvarande okänt. Medan Världshälsoorganisationen rekommenderar ett maximalt intag av PG i livsmedelstillsatser på 25 mg/kg/dag, gäller denna gräns inte för läkemedelshjälpämnen där toxicitet rapporteras vid mycket högre doser . Det finns inga formella rekommendationer om dagliga maximala PG-doser i USA. Med den rekommenderade maximala dosen för vuxna lorazepam (166 mg/dag) antas 69 g/dag PG vara säkert hos en 70 kg vuxen med normal njur-och leverfunktion . Vid extrapolering till den pediatriska populationen (daglig maximal lorazepamdos 2, 4 mg/kg eller 0, 1 mg/kg/timme) skulle cirka 1 g/kg/dag vara den övre gränsen för PG-exponering. Maximala dagliga pediatriska doser av andra vanliga intravenösa läkemedel som motsvarar denna gräns har föreslagits för att undvika PG-toxicitet hos barn ; bevis till stöd för dessa gränser är dock svaga och tidigare rapporter finns för barn som får mycket högre doser av PG-innehållande läkemedel (9 g/kg/dag) utan klinisk toxicitet . Användning av PG-innehållande läkemedel är mycket vanligt, men närvaron av en föreslagen doseringsgräns hos barn i kombination med många rapporter i den pediatriska litteraturen som överskrider denna gräns utan utveckling av PG-toxicitet har gjort förskrivningsgränser för säker dosering av PG ett kliniskt problem för alla utövare som bryr sig om kritiskt sjuka barn. Vi presenterar ett fall av PG-toxicitet och tillhörande fysiologiska följder av en ung man, unik genom att han fick PG vid doser lägre än den föreskrivna gränsen och tidigare trodde vara säker.

2. Fallpresentation

en 13-årig 32 kg hane med en tidigare sjukdomshistoria som är signifikant för dystoni och inlärningssvårigheter antogs direkt till den pediatriska intensivvården för utvärdering och behandling av nydebuterad myoklonisk status epilepticus. Sprängdämpning uppnåddes på sjukhusdag ett efter administrering och titrering av följande läkemedel (totalt dagligen mg/kg): lorazepam (0,4 mg/kg), levetiracetam (50 mg/kg), fosfenytoin (30 PE/kg), fenobarbital (40 mg/kg), midazolam (2 mg/kg/timme), pentobarbital (5 mg/kg belastning, 4 mg/kg/timme), pyridoxin (100 mg) och isofluran (0, 5%). Burst suppression bibehölls under de följande två dagarna med midazolam (2 mg/kg/timme), pentobarbital (4 mg/kg/timme) och isofluran (titrerad till burst suppression). Den genomsnittliga dagliga PG-exponeringen under de tre första sjukhusdagarna var 1 g/kg/dag, 0,8 g/kg/dag respektive 0,8 g/kg/dag. Njur-och leverfunktionen under de första tre dagarna var inom normala gränser. På sjukhusdag tre utvecklade patienten akut, svår fördelningschock eldfast mot fyra separata vasopressorer vid höga doser (maximal infusionshastighet): norepinefrin (0, 4 mcg/kg/min), epinefrin (0, 3 mcg/kg/min), dopamin (20 mcg/kg/min) och vasopressin (0, 15 enheter/kg/timme). Dessutom var vasoplegi eldfast mot administrering av metylenblått. Fysisk undersökning var relevant för varma extremiteter, blixtkapillärpåfyllning, avgränsande pulser och ett hyperdynamiskt prekordium. Elektrokardiogram visade sinusrytm med nystartad St-depression i främre ledningar, t-våginversion i inferolaterala ledningar, 1: A grad A-V-block, biatriell utvidgning, vänster axelavvikelse och ST-höjd, fynd avseende eventuell myokardskada (se Figur 1). Bedside ekokardiografi utfördes med en hjärtfrekvens på 115 slag/minut som demonstrerade hyperdynamisk biventrikulär funktion utan bevis på perikardiell effusion eller regionala väggrörelseavvikelser och normal biventrikulär systolisk och diastolisk funktion. Pulsvågsdoppler-förhör av LVOT i den apikala långaxelvyn visade en hastighetstidsintegral (VTI) på 14,7 cm. Med hjälp av lvot VTI-metoden för att mäta hjärtutgången (lvot-området bisexuell lvot VTI) var slagvolymen (SV) 42 mL. Kroppsytan (BSA) hos patienten var 1,14 m2, sålunda var hjärtutgången (sv Kazaki HR) 4.83 L/min och hjärtindex (hjärtutgång/BSA) var 4,24 L/min/m2. Laboratorieundersökning avslöjade hyperosmolär anjongap metabolisk laktacidos (anjongap 28, pH 7,05, bikarbonat 11 mmol/L, laktat 16 mmol/L och osmolgap 24). Distal vävnadsperfusion verkade adekvat sekundär till ScvO2 90% och CO2 gap 1 (central PvCO2-PaCO2). Differentiella diagnoser av septisk chock, PG-toxicitet, malign hypertermi och binjurinsufficiens övervägdes. Efterföljande terapi inkluderade bredspektrum antibiotika, upphörande av PG-innehållande läkemedel (pentobarbital), upphörande av flyktigt bedövningsmedel, administrering av stressdoshydrokortison och initiering av intermittent hemodialys. Acidos och hemodynamisk instabilitet normaliserades snabbt efter hemodialysinstitutionen och elektrokardiogramfynden normaliserades. Blodkulturer förblev negativa. En slumpmässig kortisolnivå 16 timmar före chockens början var 5,8 mcg/dL. Nedsatt njurfunktion inträffade efter episoden av akut dekompensation på sjukhusdag 3 Före start av hemodialys (toppkreatinin 1, 9 mg/dL) och försvann snabbt (kreatinin 1, 1 mg/dL efter den första hemodialysbehandlingen). Diagnosen av PG-toxicitet bekräftades när PG-nivån på predialys serumprov återvände i det toxiska området vid 35 mg/dL.

Figur 1

elektrokardiogram.

3. Diskussion

Vi presenterar ett fall av akut, eldfast, fördelningschock med hyperosmolär anjongap metabolisk laktacidos sekundär till PG-toxicitet hos en patient som får PG vid doser som tidigare tros vara associerade med låg risk för toxicitet. Medan toxicitet har rapporterats förekomma vid PG-serumnivåer över 18-25 mg/dL , har osmolgap föreslagits som en mer användbar surrogatmätning med tanke på den relativa hastigheten vid vilken ett osmolgap kan erhållas relativt PG-nivåer . Hos barn som fick kontinuerliga lorazepam-infusioner utvecklades nyligen en riktlinje för övervakning av osmolgapet med rekommendationen att byta till ett alternativt lugnande medel om osmolgapet är 12 mOsm/kg . Eftersom 30% av PG utsöndras via njurarna som ett glukuronidkonjugat och resten utsöndras oförändrat i urinen eller metaboliseras till mellanliggande biprodukter (laktat, CO2) är nedsatt njurfunktion en känd riskfaktor för utveckling av klinisk toxicitet . Medan denna patient utvecklade nedsatt njurfunktion under episoden av chock, antar vi att etiologin för hans nedsatt njurfunktion var multifaktoriell sekundär till både hypoperfusion och PG-toxicitet. Medan PG-toxicitet sannolikt orsakade den hemodynamiska kollapsen, har PG också visat sig vara direkt cytotoxiskt för de proximala renala tubulära cellerna . Eftersom dialys tar bort både PG och kreatinin är den exakta etiologin för hans njurdysfunktion okänd. Medan klinisk presentation av PG-toxicitet kan efterlikna septisk chock var alla tester för sepsis negativa och vår patient förbättrades plötsligt som svar på terapier riktade mot PG-toxicitet, nämligen dialys. Detta är ett unikt fall av PG-toxicitet eftersom denna patient fick behandling inom för närvarande accepterad läkemedelsdoseringspraxis och hans genomsnittliga totala dagliga exponering av PG var vid eller under 1 g/kg/dag. Vidare, Så vitt vi vet, är detta det första fallet i pediatrik som dokumenterar hemodynamiska fysiologiska mätningar genom ekokardiografi hos en tonåring med kliniska manifestationer av PG-toxicitet.

i USA finns det inga formella doseringsrekommendationer av PG som hjälpämne i läkemedel från FDA. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) publicerade en riktlinje från 2003 om märkning av hjälpämnen för humanläkemedel. De insåg att vissa hjälpämnen, inklusive PG, är inerta vid låga doser men kan utgöra en risk för människor vid högre doser. Riktlinjen krävde att ett varningsuttalande skulle ingå i PG-förpackningsmärkningen som skulle inkludera en ”tröskeldos” på 200 mg/kg/dag hos barn . Denna tröskeldos definierades som den dos vid vilken en farmakologisk effekt kan förväntas, men det är inte den högsta acceptabla dagliga dosen och därmed inte doseringsgräns. I ett utkast till översyn av riktlinjen 2014 ökades tröskeldosen hos barn till 500 mg/kg/dag efter en översyn av de publicerade säkerhetsdata för PG . Vår erfarenhet visar att iakttagande av den för närvarande extrapolerade pediatriska gränsen (1 g/kg/dag) som publiceras i den existerande litteraturen är otillräcklig för att förhindra utvecklingen av detta toxidrom hos kritiskt sjuka barn. Med tanke på att det inte finns tillräckliga data både för att bekräfta säkerheten för den lägre dosen som föreslagits av EMA och för att ge formella rekommendationer från FDA, föreslår vi att utövare bör vara kunniga om dessa underskott och vara vaksamma när det gäller att bedöma PG-toxicitet, även vid doser som tros vara säkra.

4. Slutsats

Sammanfattningsvis är det absolut nödvändigt att vårdgivare upprätthåller ett högt index för misstanke om PG-toxicitet medan de behandlar patienter som får PG-innehållande läkemedel och överväger övervakning av osmolgapövervakning för förebyggande och tidigt ingripande av klinisk toxicitet, särskilt inför hyperosmolär anjongap metabolisk laktacidos med elektrokardiogramfynd som överensstämmer med ischemi.

förkortningar

samtycke

författarna erhöll skriftligt samtycke från föräldrarna till patienten som beskrivs i denna fallrapport.

Disclosure

författarna har angett att de inte har några ekonomiska relationer som är relevanta för denna artikel att avslöja.

konkurrerande intressen

författarna har ingen intressekonflikt att avslöja.