patogenes av Cppd Crystal Deposition Disease

denna diskussion kompletterar och kompletterar översynen av detta ämne, med betoning på patologi, av Kenneth P. H. Pritzker i kapitel 1. Bindvävsmatrisen av fibrocartilaginous menisci, av artikulär hyalinbrosk och av vissa ledband och senor är särskilt mottaglig för förkalkning med CPPD8 (kemisk formel Ca2P2O7•H2O, kalcium:fosfatförhållande 1.0). Dessutom kan basiska kalciumfosfatkristaller (BCP) deponeras i ledbrosk, oftast i OA. Till skillnad från tillväxtplattbrosk är ledbrosk specialiserade för att undvika att utveckla matrisförkalkning, med brist på vaskularitet och rikliga, intakta proteoglykaner bland faktorer som begränsar tillgången till fosfataser som frigör oorganiskt fosfat (Pi). Förändrad matriskomposition och hydrering vid åldrande och OA äventyrar emellertid dessa försvarsmekanismer.9,10

cppd-kristaller kommer att fälla ut där PPi-koncentrationen är högst. Det är vanligtvis där matrisen är mest effektiv vid sekvestrering av PPi och längst bort från pyrofosfatasaktiviteter.11 fosfataser har bred substratspecificitet, som exemplifieras av extracellulärt alkaliskt fosfatas, som har fosfatas, pyrofosfatas och cppd-kristallupplösningsaktivitet, som diskuteras nedan. Klassiskt är platserna för cppd-kristallavsättning i menisk fibrocartilage och I Mellersta zoner av hyalinbrosk i synoviala och symfysiska platser. Emellertid bildas CPPD ibland i reparativ fibrocartilage på ledbroskytan. Dehydrering av fibrocartilaginous menisci i åldrande kan vara en faktor för att särskilt främja PPI-överskott där.

det är sällsynt att cppd-och BCP-kristaller samexisterar vid en enda ändlig plats, eftersom de fysiska bildningsförhållandena utesluter varandra. Detta inträffar emellertid på vissa platser, och på dessa platser har kristallerna sannolikt bildats vid olika tidpunkter; till exempel kan HA bildas när CPPD-avlagringar löses upp. Vanligtvis bildas BCP i humant brosk nära ytan av ledbrosket. Ibland, som drivs av intraartikulära steroider, bildas BCP-kristaller runt kondronerna. Även i avancerad OA kan BCP bildas i den framåtgående förkalkningsfronten av brosk. Många, om inte de flesta fall, representerar dock BCP-skräp från exponerat eller lossnat ben.

viktiga faktorer i avsättningen av CPPD i ledbrosk schematiseras i Figur 20-1. Förändringar i många av samma faktorer kan alternativt främja BCP-kristallavsättning; till exempel kan minskad och ökad PPi främja BCP-kristallavsättning, med ökad vävnadsspecifik alkalisk fosfatas (TNAP) aktivitet en kofaktor. CPPD-deponering återspeglar en uppdelning av kontroller och balanser som införs heterogent av genetik, inflammation, dysregulerad kondrocyttillväxtfaktorrespons och differentiering, ATP-och PPi-transport och metabolism, och extracellulär matrismiljö, särskilt med åldrande. Ökning av koncentrationerna av PPi och löslighetsprodukten av PPi och jonkalcium är tydligt faktorer för att främja cppd-kristallbildning.12 koncentrationen av extracellulär matrisinnehåll av magnesium, Pi, järn och brosk (inklusive hög densitet av negativa laddningar i intakta proteoglykaner) reglerar emellertid dynamiken i cppd-kristallbildning och hjälper till att avgöra om monokliniska och/eller trikliniska cppd-kristaller bildas.13-16 i detta sammanhang verkar monokliniska cppd-kristaller mer inflammatoriska än trikliniska CPPD-kristaller.17

påverkan av den extracellulära matrisen på cppd-kristallbildning (delvis granskad i kapitel 1) har vanligtvis analyserats i modellgelsystem.13,18 – 21 sådana studier, i synnerhet med användning av typ i-kollagen som en variabel i gelsystemet för att främja cppd-avsättning, har avslöjat stimulering av cppd-bildning med ATP, osteopontin (ett sialoprotein ökat med kondrocyt hypertrofisk differentiering och i OA-brosk) och tillsats av kortikosteroider; däremot kan typ II-kollagen och intakta proteoglykaner undertrycka ATP-inducerad cppd-kristallbildning in vitro.13,14,22,23

vissa experimentella system för att analysera cppd (och BCP) kristallavsättning har också använt matrisblåsor isolerade från kondrocyter. Matrisblåsor är små, membranbegränsade kroppar som frigörs från kondrocyter (och andra förkalkningsceller som osteoblaster) som berikas i beståndsdelar som reglerar och kan främja förkalkning.13 Matrisblåsor har initialt intracellulära,, och förkalkande proteinmolekyler i deras inre och TNAP på utsidan.24 När vesikeln” tömmer ” diffunderar Ca2+ in och diffunderar ut. Mot slutet av denna process har vesikeln en extracellulär jonmiljö, men återstoden har protein och i synnerhet lipider som binder kalcium och främjar förkalkning av BCP-kristalltypen, som kan vara ett amorft kalciumfosfat innan det blir BCP-kristaller.

matrisblåsor är tydligt involverade i brosktillväxtplattaförkalkning med BCP. Det är emellertid ännu inte klart om BCP-kristallbildning i ledbrosk initieras mer av matrisblåsor eller genom kärnbildning av kristaller i den extracellulära matrisen. Dessutom omfattar områden där cppd-kristaller deponeras tydligt områden som avlägsnas från kollagen och matrisblåsor (och från pyrofosfataser) i brosk som påverkas av CPPD-deponeringssjukdom (se Kapitel 1). Matrisblåsor kan ge fosfolipider, proteinaser, enzymer som reglerar PPI-metabolism och andra regulatorer av ledbroskförkalkning.24 emellertid kommer cppd-kristallavsättning sannolikt att initieras i den extracellulära matrisen och sannolikt inte initieras i matrisblåsorna, på grund av den mycket stora storleken av cppd (mikron storlek, till skillnad från submikroskopiska BCP) kristaller i förhållande till matrisblåsorna, och det väsentliga innehållet av TNAP på utsidan av vesiklarna, och magnesium och Pi24 i det inre av matrisblåsorna.

Loci av pericellulär koncentration av PPi kan behövas för att driva cppd-kristallbildning vid låga mikromolära PPI-koncentrationer som utvecklas i brosk med kondrokalcinos. Dessutom är det inte klart vad effekterna på CPPD-deponering är av apoptotiska kroppar, som har en inre vesikelorientering (dvs. där förkalkningsreglerande mediatorer, såsom det PPi-genererande enzymet enpp1, kan vara funktionellt felplacerade på ytan av strukturen).25

det finns otvetydiga fysiska effekter av kalcium, Pi och PPi på kristallkärnbildning och förökning.14,26,27,27 A dessa lösta ämnen reglerar också mineralisering genom effekter på genuttryck, differentiering och livskraft i kondrocyter, medierade delvis av kalciumavkännande receptorer och natriumberoende pi-cotransport i kondrocyter.27-29 överskott PPi på kondrocyter verkar också kännas (av oklara mekanismer) i kondrocyter, vilket framgår av skadlig induktion av matrismetalloproteinas-13 (MMP-13) uttryck,30 undertryckande av kondrogenes,31 och främjande av apoptos.32 dessa observationer stöder den långvariga kliniska termen” pyrofosfatartropati ” som ett paraplybegrepp för fenotypen av kronisk broskdegeneration som ses vid cppd-kristallavlagringssjukdom.

förändrad PPI-Metabolism vid CPPD-Deponeringssjukdom

PPi är en potent, fysiologisk hämmare av kärnbildning och förökning av BCP-kristaller,11 och detta har varit väl upplyst i musmodeller av patologisk mjukvävnadsförkalkning kopplad till bristfällig PPI-generation och transport.27,27 a,33 kondrocyter och osteoblaster är unika i robust producerande extracellulär PPi. Beroende på omgivningsnivåerna av brosk ATP och PPi och aktivitetsnivån för Pi-genererande Atpaser och TNAP, och de PPi-nedbrytande effekterna av TNAP, kan bildning av CPPD-och HA-kristaller främjas i samma brosk, en händelse som kan inträffa i OA. De fysikalisk-kemiska förhållandena som gynnar cppd och BCP-kristallbildning är emellertid till stor del ömsesidigt exklusiva.14,34 där CPPD och BCP finns i angränsande domäner, såsom ibland ses i OA, kristalltyperna bildade vid olika tidpunkter; i vissa fall sekundärt till partiell upplösning av redan existerande cppd-kristaller.

roll för ENPP1 i PPI-Metabolism vid kondrokalcinos

sporadisk / Idopatisk cppd-kristallavsättningssjukdom associerad med åldrande är konsekvent kopplad till en överskott av kondrocyt PPi-genererande nukleotidpyrofosfatas fosfodiesteras (NPP) aktivitet och ökad PPI-generering av kondrocyter.11,35,36 NPP-familjen isoenzymer enpp1 (tidigare känd som npp1 och plasmacellmembran glykoprotein-1 ) och Enpp3 (tidigare känd som B10) genererar aktivt PPi via hydrolys av nukleosidtrifosfater, huvudsakligen ATP.11,35,36 i synnerhet är en del av ATP som används av kondrocyter för att generera extracellulär PPi extracellulär, och vissa genereras av mitokondrier.11

ENPP1 spelar en kärnroll för att driva extracellulär PPi i kondrocyter (se figur 20-1) och i vissa andra celltyper. Ökad ENPP1 är också associerad med apoptos in vitro och i degenerativa mänskliga brosk.32,35 enpp1-bristtillstånd in vivo och in vitro är kopplade till upp till en 50% minskning av plasma och extracellulär PPi.26,33 däremot, i sporadisk / idiopatisk kondrokalcinos av åldrande, har brusk NPP-aktivitet och PPI-nivåer rapporterats i genomsnitt ungefär dubbelt så mycket som hos normala patienter.37,38 denna PPI-koncentration är otillräcklig för att orsaka cppd-avsättning. Därför anses sekvestrering av PPi i pericellullarmatris vara nödvändig för att höja PPi-nivåerna tillräckligt för att uppnå cppd-kristallavsättning).11