av Paul B. Chapman, MD
November 25, 2019

Paul B. Chapman, md

för behandling av BRAF V600-muterat avancerat melanom har vi nu tre BRAF/mek-hämmarkombinationer som är godkända av US Food and Drug Administration: dabrafenib/trametinib, vemurafenib/Cobimetinib och encorafenib/binimetinib. Även om toxicitetsprofilerna för dessa kombinationer är något annorlunda är kombinationerna ganska ekvivalenta när det gäller effekt; svarsfrekvensen varierar från 63% till 69% och progressionsfri överlevnad vid 18 månader varierar från 30% till 40% för varje kombination.1-4

hur melanom utvecklar resistens mot dessa terapier har utarbetats väl. I nästan alla fall utvecklar melanom genetiska eller epigenetiska förändringar som återaktiverar ERK-vägen, även i närvaro av RAF-hämmare. Oftast leder förändringarna antingen till förbättrad Raf-RAF-dimerisering (genom att förvärva en aktiverande NRAS-mutation eller utveckla en BRAF V600E-skarvvariant som tillåter RAS-oberoende dimerisering) eller en ökad koncentration av BRAF-mutantprotein antingen genom förstärkning eller överuttryck av genen.

bland de tre BRAF/MEK-hämmarkombinationerna var dabrafenib/trametinib den första som godkändes, så vi har den längsta uppföljningen för patienter med metastaserat melanom som behandlats med denna kombination. Som granskats i detta nummer av Asco Post har Robert et al nu publicerat 5-års uppföljningsdata på patienter behandlade med dabrafenib/trametinib5 och rapporterade en uppskattad Total 5-årig progressionsfri överlevnad på 19%. Deras data indikerar att bättre progressionsfri överlevnad var associerad med äldre ålder, lägre laktatdehydrogenas (LDH) nivåer, färre än tre metastatiska ställen, en bättre prestationsstatus, kvinnligt kön och V600E-mutation snarare än V600K-mutation. De rapporterade att den 5-åriga progressionsfria överlevnadsgraden hos patienter med normala LDH-nivåer och färre än tre metastatiska ställen var 31%. Bland patienter som uppnådde ett radiografiskt fullständigt svar var den goda nyheten att den 5-åriga progressionsfria överlevnaden var 49%. Den dåliga nyheten var att trots att det inte fanns någon radiografiskt detekterbar sjukdom, hade 51% av patienterna fortfarande melanom som kunde utveckla resistens och återfall.

detta väcker frågan om det någonsin är säkert att avbryta RAF/MEK-hämmarbehandling, även hos patienter som har haft ett utmärkt svar. En intressant delmängd var de 88 patienter med fullständiga eller partiella svar som slutade behandlingen före sjukdomsprogression av en eller annan anledning. Tyvärr fanns det uppföljningsinformation om bara 15 av dessa patienter, och så är denna fråga obesvarad.

faror vid jämförelser mellan försök

det är naturligt att fråga hur dessa resultat jämförs med patienter som behandlas på förhand med checkpoint-hämmare. Det finns begränsade data tillgängliga om 5-årig uppföljning för checkpoint-hämmarterapi, och sådana jämförelser mellan försök är ändå fyllda med validitetsproblem. Keynote-001-studien rapporterade en uppskattad 5-årig progressionsfri överlevnad på 29% hos behandlingsnaiva patienter, men det baserades på få patienter som följdes så länge.6

Nyligen rapporterade Larkin et al den 5-åriga uppföljningen av CheckMate 067.7 den 5-åriga progressionsfria överlevnaden för patienter med BRAF V600-mutationer behandlade med kombination nivolumab/ipilimumab var 38%, och med nivolumab ensam var det 22%. Även om 38% är ganska högre än de 19% som ses i Robert et al-rapporten, skiljer sig 22% inte mycket från 19%.

detta resultat kan locka kliniker att dra slutsatsen att långvarig progressionsfri överlevnad med dabrafenib/trametinibbehandling liknar behandling med nivolumab men sämre än behandling med ipilimumab / nivolumab. Sådana jämförelser mellan försök kan emellertid inte betraktas som tillförlitliga, och en randomiserad jämförande studie skulle behövas för att bestämma relativ effekt. Den totala överlevnadsdata är ännu svårare att tolka med tanke på att frekvensen och kvaliteten på behandlingen efter sjukdomsprogression har varit varierande.

För en tidigare obehandlad patient med en BRAF V600E-mutation kan dessa försöksresultat fortfarande inte svara på frågan om upfront BRAF/MEK-hämmarterapi är överlägsen eller sämre än upfront checkpoint-hämmarterapi. Lyckligtvis pågår randomiserade försök som borde hjälpa till att svara på denna fråga. Under tiden är ett argument till förmån för upfront ipilimumab/nivolumab-behandling överlägsen 5-årig progressionsfri överlevnadsdata. Den andra fördelen med antingen ipilimumab / nivolumab eller nivolumab monoterapi är det faktum att patienter som svarar kan avbryta behandlingen med låg risk för återfall. Det är inte klart om patienter som svarar på BRAF/MEK-hämmarterapi säkert kan tas bort från behandlingen. En nackdel med kontrollpunktshämmare är föreningen med vissa permanenta toxiciteter såsom vitiligo och endokrinopatier (hypopituitarism, hypotyreos, hypoadrenalism, typ 1-diabetes).

framtida terapeutiska strategier

hur kan vi förbättra BRAF / MEK-hämmarterapi framöver? En strategi är att testa intermittenta doseringsscheman. In vitro-data har visat att hämning av Erk-vägen snabbt leder till förlust av återkopplingshämning av RAS.8 med ökade nivåer av aktiverad RAS finns det förbättrad Raf-RAF-dimerbildning som inte är känslig för våra nuvarande BRAF-hämmare. Således kan melanomcellerna som inte har dött hålla sig vid liv och i slutändan ackumulera genetiska och epigenetiska förändringar som leder till resistens. Intermittent dosering tros återupprätta återkopplingshämning av RAS, förhindra RAF-dimerisering och därmed återupprätta känsligheten för hämmarna. Dessutom kan intermittent dosering tillåta högre doser av hämmare att administreras, vilket leder till mer fullständig hämning av vägen. Även om det finns prekliniska data som stöder detta koncept saknas 9 kliniska data som stöder denna strategi.

en annan strategi för att förbättra BRAF / MEK-hämmarterapi är att lägga till kontrollpunktshämmare. Flera sådana försök pågår, även om tidiga erfarenheter skulle varna för att dessa kombinationer kan associeras med oväntade toxiciteter.10

klinisk preferens för nu

för de flesta patienter med BRAF V600E-mutationer föredrar jag för närvarande behandling med checkpoint-hämmare, eftersom responsens hållbarhet kan tillåta patienter att avbryta behandlingen. För patienter som inte kan tolerera toxiciteterna i samband med kontrollpunktshämmare, bekräftar de 5-åriga uppföljningsdata för dabrafenib/trametinib som rapporterats av Robert et al att varaktiga fördelar också kan ses med BRAF/MEK-hämning, särskilt hos patienter med normala LDH-nivåer och färre än tre metastatiska platser. Dr. Chapman är en medicinsk onkolog som övar vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, och Professor i medicin vid Weill Cornell Medical College.

avslöjande: Dr. Chapman har erhållit konsultavgifter från Merck, Immunocore, Cell Medica, Scancell och Array samt Forskningsstöd från Pfizer.

1. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al: Encorafenib plus binimetinib kontra vemurafenib eller encorafenib hos patienter med BRAF-mutant melanom (COLUMBUS): en multicenter, öppen, randomiserad fas 3-studie. Lancet Oncol 19: 603-615, 2018.

2. Larkin J, Ascierto PA, Dr Xhamster B, et al: kombinerad vemurafenib och cobimetinib i BRAF-muterat melanom. N Engl J Med 371:1867-1876, 2014.

3. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al: Förbättrad total överlevnad i melanom med kombinerad dabrafenib och trametinib. N Engl J Med 372: 30-39, 2015.

4. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al: Dabrafenib och trametinib kontra dabrafenib och placebo för Val600 BRAF-mutant melanom: en multicenter, dubbelblind, randomiserad kontrollerad fas 3-studie. Lancet 386: 444-451, 2015.

5. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al: femåriga resultat med dabrafenib plus trametinib i metastatiskt melanom. N Engl J Med 381: 626-636, 2019.

6. Hamid O, Robert C, Daud A, et al: Femåriga överlevnadsresultat för patienter med avancerat melanom som behandlats med pembrolizumab i KEYNOTE-001. Ann Oncol 30:582-588, 2019.

7. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al: fem års överlevnad med kombinerad nivolumab och ipilimumab i avancerat melanom. N Engl J Med 381: 1535-1546, 2019.

8. Lito P, Pratilas CA, Joseph EW, et al: lindring av djup återkopplingshämning av mitogen signalering av RAF-hämmare dämpar deras aktivitet i brafv600e melanom. Cancercell 22: 668-682, 2012.

9. Das Thakur M, Salangsang F, Landman AS, et al: Modellering av vemurafenibresistens i melanom avslöjar en strategi för att förhindra läkemedelsresistens. Natur 494:251-255, 2013.

10. Ribas A, Hodi FS, Callahan M, et al: hepatotoxicitet med kombination av vemurafenib och ipilimumab. N Engl J Med 368: 1365-1366, 2013.