bröstcancer står för 30% (252 710) av de nya cancerfallen och 14% (40 610) av cancerdöd hos kvinnor i studien USA, enligt statistik från 2017 . Förutom i fall av visceral kris inkluderar vårdstandarden vid avancerad hormonreceptorpositiv (HR+) bröstcancer endokrin terapi (ET) ensam eller i kombination med en riktad terapi . Många patienter med nydiagnostiserad avancerad bröstcancer utvecklas emellertid inom ett år efter behandling med aromatashämmare med enstaka medel , och majoriteten utvecklar så småningom endokrin resistens . Därför är det viktigt att identifiera optimala förstahandsbehandlingsalternativ som fördröjer sjukdomsprogression hos patienter med lokalt avancerad eller metastatisk cancer .

tillgängliga första linjens alternativ

klassificeringen av försök som” första raden ” är ofta oklar, eftersom både patienter med tidigare exponering för (neo)adjuvant ET och patienter naiva till ET anses få första linjens behandling för avancerad bröstcancer . Faktorer som skillnader i tumörbiologi, behandlingsmetoder och initiering och varaktighet av tidigare behandling (om någon) är emellertid viktiga överväganden som informerar behandlingsbeslut . För att fördröja endokrin resistens har flera terapier som riktar sig mot cyklin D1/cyklinberoende Kinas (CDK)-vägen utvecklats, inklusive däggdjursmål för rapamycin (mTOR)-hämmare, fosfatidylinositol-3-Kinas (PI3K) – hämmare/proteinkinas B (AKT) – hämmare och CDK-hämmare . Inriktning på CDK4 / 6-vägen genom behandling med CDK4/6-hämmare i kombination med letrozol har lett till signifikant förbättring av progressionsfri överlevnad (PFS) jämfört med den som uppnåtts med single-agent ET i första linjens HR+ bröstcancer .för närvarande är tre CDK4/6-hämmare, palbociclib, ribociclib och abemaciclib, godkända av US Food and Drug Administration (FDA) för användning som första linjens kombinationsterapi med en aromatashämmare vid behandling av HR+/human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2-negativ (HER2−) avancerad eller metastatisk bröstcancer. Dessa CDK4 / 6-hämmare har visat sig signifikant förbättra median PFS jämfört med endokrin monoterapi och/eller placebo i randomiserade studier . Ribociclib är en oralt biotillgänglig liten molekyl som selektivt hämmar CDK4/6 och därigenom hämmar fosforyleringen av retinoblastomprotein, vilket förhindrar cellcykelprogression och arresterar cellcykeln i G1-fasen . År 2017 godkändes ribociclib av amerikanska FDA på grundval av resultat från fas 3 MONALEESA-2-studien med 668 patienter med avancerad bröstcancer (ClinicalTrials.gov nct01958021), där behandling med ribociclib + letrozol uppfyllde PFS-slutpunkten (hazard ratio (HR) = 0,56; 95% konfidensintervall (CI) 0,43–0,72) . Initialt amerikanskt FDA-godkännande av palbociclib baserades på resultat från fas 2 PALOMA – 1-studien (NCT00721409), där behandling med palbociclib + letrozol fördubblade PFS jämfört med enkelmedel letrozol (20,2 mot 10,2 månader, HR = 0,488, 95% CI 0,319–0,748, P = 0,0004) . I den randomiserade (2:1-kvoten) fas 3 PALOMA–2–studien (NCT01740427) var PFS hos patienter behandlade med palbociclib + letrozol 24,8 månader (95% CI 22,1 till ej uppskattningsbar) jämfört med 14,5 månader (95% CI 12,9-17,1) i placebo + letrozolgruppen (HR = 0,58; 95% CI 0,46-0,72; P < 0.001) och klinisk nytta (CBR) var 84,9% mot 70,3% i de två grupperna . Första linjens godkännande av abemaciclib + aromatashämmare baserades på den randomiserade fas 3 MONARCH 3–studien (NCT02246621) där abemaciclib + aromatashämmare förlängde signifikant PFS vs placebo + aromatashämmare (median PFS: ej uppnådd vs 14,7 månader; HR = 0,54; 95% CI 0,41-0,72; P = 0,000021) . CBR var 78,0% i abemaciclib-gruppen jämfört med 71,5% i placebogruppen. Ett annat tillgängligt första linjens behandlingsalternativ för HR+ avancerad bröstcancer inkluderar fulldos fulvestrant, en selektiv östrogenreceptornedbrytare . I den randomiserade, dubbelblinda fas 3 FALCON-studien på patienter med HR+ bröstcancer förlängdes PFS signifikant med första linjens fulvestrant 500 mg-behandling (n = 230) jämfört med anastrozol (n = 232) (HR = 0,797; 95% CI 0,637–0,999; P = 0,0486), med en median PFS på 16,6 månader respektive 13,8 månader .

övergripande resultat från MONALEESA-2

MONALEESA-2 var en internationell, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie som har beskrivits i detalj tidigare . MONALEESA – 2-studien genomfördes i enlighet med riktlinjerna för god klinisk praxis och bestämmelserna i Helsingforsdeklarationen. Totalt 668 patienter, från vilka skriftligt informerat samtycke hade erhållits, tilldelades slumpmässigt 1:1 för att Oralt få antingen ribociclib + letrozol eller placebo + letrozol och stratifierades efter sjukdomsställe (närvaro eller frånvaro av lever-och/eller lungmetastaser) . Postmenopausala kvinnor med lokalt avancerad eller metastatisk HR+ / HER2 – bröstcancer med mätbar lesion i 2-1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1) eller 1-1 övervägande lytisk benskada och en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status för 1-1 inkluderades . Patienter med någon tidigare systemisk behandling för avancerad bröstcancer (inklusive ET eller kemoterapi), inflammatorisk bröstcancer eller aktiv hjärtsjukdom eller tidigare hjärtdysfunktion (korrigerat QT-intervall med Fridericias formel (QTcF) > 450 ms) exkluderades . Vid den inledande interimsanalysen (dataavstängningsdatum, 29 januari 2016) uppfyllde försöket det primära effektmåttet för PFS. Patienter i behandlingsgruppen med ribociclib hade en 44% lägre relativ risk för progression (P = 3,29 10-6-1) jämfört med dem i placebogruppen. I behandlingsgruppen med ribociclib återstod 195 patienter (58%) jämfört med 154 patienter (46%) i placebogruppen. Median PFS inträffade vid 14, 7 månader i placebogruppen men uppnåddes inte i ribociklibgruppen på grund av fortsatt behandling. CBRs var 79, 6% i ribociclib-gruppen och 72, 8% i placebogruppen i intention-to-treat-populationen och 80, 1% respektive 71, 8% hos patienter med mätbar sjukdom (P = 0, 02 för båda populationerna). De vanligaste biverkningarna (AEs) som inträffade i 20% av studiepopulationen var neutropeni, illamående, infektioner, trötthet, diarre, alopeci, leukopeni, kräkningar, artralgi, förstoppning, huvudvärk och värmevallningar. Den vanligaste graden 3/4 AEs (> 3%) var neutropeni, leukopeni, onormala leverfunktionstester, infektioner och kräkningar. Biverkningar som ledde till dosreduktioner av ribociclib förekom hos 50,6% av patienterna som fick ribociclib + letrozol jämfört med 4.2% hos patienter som fick placebo + letrozol och permanent avbrytande av ribociclib + letrozol på grund av AEs inträffade hos 7, 5% av patienterna. Den AE som oftast ledde till dosreduktion var neutropeni (n = 104/169 patienter med dosreduktion på grund av AE i ribociclib-gruppen jämfört med inga patienter i placebogruppen). Dödsfall under behandling, oavsett orsakssamband, rapporterades hos tre patienter (0, 9%) behandlade med ribociclib + letrozol jämfört med en patient (0, 3%) behandlade med placebo + letrozol. Dödsorsaker hos patienter som tog ribociclib + letrozol var progressiv sjukdom, död (orsak okänd) och plötslig död (i inställningen av grad 3 hypokalemi och grad 2 QT-förlängning). Demografin hos populationerna som ingick i undergruppsanalyserna av MONALEESA-2 var välbalanserad och mediantiden för studien i alla delmängder var 12 månader för 12 månader. Median PFS-och CBR-resultat gynnade ribociclib-gruppen i alla fördefinierade undergrupper. Säkerhetsprofilen för ribociclib + letrozol var likartad i alla undergrupper (Tabell 1). Resultat från en andra interimsanalys för total överlevnad (data cut-off, 2 januari 2017) av MONALEESA-2 visade att PFS–nyttan bibehölls för ribociclib vid 25,3 månader jämfört med 16,0 månader för placebogruppen (HR = 0,568; 95% ki 0,457-0,704; P = 9,63 20-8 2, med en konsekvent PFS-fördel över patientundergrupper (Hortobagyi GN et al. Uppdaterade resultat från MONALEESA-2, en fas III-studie av första linjens ribociclib + letrozol i hormonreceptorpositiv, HER2-negativ avancerad bröstcancer. Poster presenterad vid American Society of Clinical Oncology årsmöte, Chicago, IL, USA; 2-6 Juni 2017) (Fig. 1). Denna översyn kommer dock att diskutera resultat från interimistiska PFS-dataavbrott (29 januari 2016) om inte annat anges.

MONALEESA-2 undergruppsanalys av lokalt bedömda PFS. Data cut-off, 2 januari 2017 (Hortobagyi GN et al. Uppdaterade resultat från MONALEESA-2, en fas III-studie av första linjens ribociclib + letrozol i hormonreceptorpositiv, HER2-negativ avancerad bröstcancer. Affisch presenterad vid American Society of Clinical Oncology årsmöte, Chicago, IL, USA; 2-6 juni 2017). Ci-konfidensintervall, ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group performance status, er östrogenreceptor, et endokrin terapi, EXE exemestan, HR-hormonreceptor, NSAID-icke-steroidal aromatashämmare, PFS-progressionsfri överlevnad, PGR-progesteronreceptor, TAM tamoxifen

äldre patienter

det uppskattas att mer än 40% av patienter med bröstcancer är åldern 65 år . Jämfört med yngre kvinnor har bröstcancer hos äldre kvinnor (65 år gammal) förknippats med en mindre aggressiv sjukdomsförlopp, högre förekomst av komorbiditeter, högre undvikande av operation och lägre studieregistrering på grund av uteslutningskriterier eller behandlingstoxicitet . Dessa faktorer, förutom åldersrelaterad funktionell förmåga och livskvalitet, påverkar behandlingsbeslut.

i MONALEESA-2 var 295 patienter (44%) 65 år gamla, varav 150 patienter randomiserades till att få ribociclib + letrozol; de återstående patienterna fick placebo + letrozol. Hos patienter< 65 år randomiserades 184 till ribociclib-gruppen och 186 randomiserades till placebogruppen. Sammantaget balanserades baslinjens egenskaper mellan patienter 65 och < 65 år, Förutom en högre andel ECOG performance status-poäng på 1 bland äldre patienter. Kombinationen av ribociclib + letrozol förbättrade signifikant PFS jämfört med placebo + letrozol både hos patienter 65 år gamla (HR = 0,608, 95% CI 0,394–0.937) och hos patienter < 65 år (HR = 0,523, 95% CI 0,378-0,723; Fig. 2a, 1b). Hos patienter 65 år i 65 års ålder var median PFS 18, 4 månader i placebo + letrozolgruppen jämfört med 13, 0 månader hos patienter < 65 år gammal. Median PFS uppnåddes inte i undergrupperna av patienter i åldern 65 år på 65 år och < 65 år i ribociclib + letrozol-gruppen. Hos patienter som var 65 år gamla, var den totala svarsfrekvensen (ORR) i ribociclib-gruppen jämfört med placebogruppen 37% jämfört med 31%, jämfört med 44% jämfört med 25% hos patienter < 65 år.

Kaplan-Meier-kurvor som visar PFS-resultat för a-patienter i åldern< 65 år, b-patienter i åldern 65 år, C-patienter med viscerala metastaser, d-patienter med hög sjukdomsbörda och e-patienter med de novo-sjukdom. CI-konfidensintervall, HR hazard ratio, NR ej uppnått, PFS progressionsfri överlevnad

säkerhetsprofilen för ribociclib + letrozol hos patienter 65 år gammal var liknande den som observerades hos patienter < 65 år gammal och överensstämde med säkerhetsprofilen av hela befolkningen (tabell 1) . Grad 3/4 AEs i 20% av patienterna i endera armen (ribociclib vs placebo) var neutropeni (65 år, 60% mot 0%; < 65 år, 59% mot 2%) och leukopeni (65 år i 65 år, 21% mot 1%; < 65 år, 21% vs 1%); grad 3/4 leverenzymhöjning rapporterades hos 9% mot 2% av patienterna 65 år och 10% mot 3% av patienterna < 65 år. Behandlingsavbrott på grund av AEs i ribociclib + letrozol-gruppen inträffade hos 13% respektive 12% av patienterna 65 och < 65 år. Dosavbrott på grund av AEs i ribociclib-gruppen inträffade hos 71% av patienterna i åldern 65 år och 66% av patienterna i åldern < 65 år. Dosreduktioner på grund av AEs i ribociclib + letrozol-gruppen inträffade hos 53% respektive 49% av patienterna 65 och < 65 år. Neutropeni var den vanligaste AE som ledde till dosavbrott eller minskningar i någon av grupperna. Dosintensiteten för ribociclib var 86% hos patienter 65 år och 90% hos patienter < 65 år. I ribociclib-gruppen upplevde 1 patient i åldern 65 år i 65 år grad 3 förlängd QTcF (> 500 ms). Robusta PFS-data och en låg dos av dosreduktioner och avbrott tyder på att ribociclib + letrozol är ett effektivt förstahandsbehandlingsalternativ oavsett ålder.

Visceral sjukdom

hos MONALEESA-2 hade 393 patienter (59%) viscerala metastaser (inklusive lever, lunga och/eller andra metastatiska ställen) (Burris HA et al. Första linjens ribociclib + letrozol hos patienter med HR+/HER2– avancerad bröstcancer med viscerala metastaser eller endast bensjukdom: en undergruppsanalys av monaleesa-2-studien. Affisch presenterad på San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 December 2016). Den främsta orsaken till att behandlingen avbröts i båda patientgrupperna var sjukdomsprogression hos 28% mot 47% av patienterna med visceral sjukdom (ribociclib vs placebogrupp). Behandlingsfördel med ribociclib + letrozol observerades hos patienter med viscerala metastaser (Burris HA et al. Första linjens ribociclib + letrozol hos patienter med HR+/HER2– avancerad bröstcancer med viscerala metastaser eller endast bensjukdom: en undergruppsanalys av monaleesa-2-studien. Affisch presenterad på San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 December 2016) (Fig. 2c). Median PFS uppnåddes inte (95% ki 19,3 till ej uppnådd) i ribociklibgruppen och var 13,0 månader (95% ki 12,6–16,5) i placebogruppen (HR = 0,535; 95% ki 0,385–0,742). Hos patienter med metastaser i 3 IC (hög sjukdomsbörda; Fig. 2D) observerades jämförbara resultat (Verma s et al. Ribociclib + letrozol vs placebo + letrozol hos postmenopausala kvinnor med HR+/HER2– avancerad bröstcancer och en hög sjukdomsbörda. Affisch presenterad vid IMPAKT Breast Cancer Conference, Bryssel, Belgien; maj 4-6 maj 2017). Median PFS var 19,3 månader (95% CI 17,1 till ej uppnått) i ribociclib + letrozolgruppen jämfört med 12,8 månader (95% CI 9,8–16,5) i placebo + letrozolgruppen (HR = 0,456; 95% CI 0,298–0,700). PFS-frekvensen på 12 månader var 71,5% i ribociclib + letrozol-gruppen jämfört med 53,5% i placebo + letrozol-gruppen. En analys av bästa övergripande svar (BOR) per RECIST v1.1 visade att 45% av patienterna i ribociclib + letrozolgruppen jämfört med 35% i placebo + letrozolgruppen hade en BOR med fullständigt eller partiellt svar.

ribociclib + letrozol-behandling hos patienter med viscerala metastaser uppvisade en liknande säkerhetsprofil som den som observerades i hela populationen, oavsett sjukdomsbörda (Burris HA et al. Första linjens ribociclib + letrozol hos patienter med HR+/HER2– avancerad bröstcancer med viscerala metastaser eller endast bensjukdom: en undergruppsanalys av monaleesa-2-studien. Affisch presenterad på San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 December 2016; Verma s et al. Ribociclib + letrozol vs placebo + letrozol hos postmenopausala kvinnor med HR+/HER2– avancerad bröstcancer och en hög sjukdomsbörda. Affisch presenterad vid IMPAKT Breast Cancer Conference, Bryssel, Belgien; maj 4-6 maj 2017) (Tabell 1). Hos patienter med låg sjukdomsbörda krävdes dosavbrott och minskningar för ribociclib (i ribociclib + letrozolgruppen) hos 153 (77, 7%) respektive 109 (55, 3%) patienter; för placebo (i placebo + letrozolgruppen) krävdes dosavbrott och minskningar hos 79 (40,3%) respektive 12 (6,1%) patienter (Burris ha et al. Första linjens ribociclib + letrozol hos patienter med HR+/HER2– avancerad bröstcancer med viscerala metastaser eller endast bensjukdom: en undergruppsanalys av monaleesa-2-studien. Affisch presenterad på San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 December 2016). Behandlingsavbrott rapporterades hos 83 patienter (42%) i ribociclib-gruppen och 111 patienter (57%) i placebogruppen, varav 8% i ribociclib-gruppen och 2% i placebogruppen var relaterade till AEs. De vanligaste biverkningarna som ledde till utsättning i ribociklibgruppen var förhöjt alanintransaminas (alat; 4,6%), kräkningar (4,1%), förhöjt aspartattransaminas (ASAT; 2,5%) och illamående (1,5%). I subgruppen med hög sjukdomsbörda var AEs orsaken till dosreduktioner av ribociclib hos 50% av patienterna (jämfört med 4% med placebo) och var orsaken till dosavbrott hos 74% och 11% av patienterna i ribociclib-gruppen respektive placebogruppen (Verma s et al. Ribociclib + letrozol vs placebo + letrozol hos postmenopausala kvinnor med HR+/HER2– avancerad bröstcancer och en hög sjukdomsbörda. Affisch presenterad vid IMPAKT Breast Cancer Conference, Bryssel, Belgien; maj 4-6 maj 2017). Vanliga AEs i delmängden viscerala metastaser visas i Tabell 1. Neutropeni och leukopeni var den vanligaste graden 3/4 AEs oavsett sjukdomsbörda. Denna subanalys belyser att ribociclib + letrozol kan ge betydande klinisk nytta för patienter med viscerala metastaser.

endast bensjukdom

bröstcancer kan påverka patientens benhälsa negativt. Det uppskattas att bröstcancer metastaseras till benet hos cirka 65% till 85% av patienterna under sjukdomsförloppet . Ben representerar också den första platsen för metastasering för 26% till 50% av patienterna med metastatisk bröstcancer , och cirka 70% av patienterna med avancerad eller metastatisk bröstcancer uppvisar metastatisk bensjukdom . I MONALEESA-2-studien var resultaten från undergruppen endast bensjukdom (ribociclib-gruppen, n = 69; placebogruppen, n = 78) liknande de i den totala populationen (Burris HA et al. Första linjens ribociclib + letrozol hos patienter med HR+/HER2– avancerad bröstcancer med viscerala metastaser eller endast bensjukdom: en undergruppsanalys av monaleesa-2-studien. Affisch presenterad på San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 December 2016). Antalet PFS-händelser var 18 mot 32 i ribociclib + letrozolgruppen jämfört med placebo + letrozolgruppen. Median PFS hos patienter med enbart bensjukdom uppnåddes inte jämfört med 15,3 månader i ribociclib + letrozolgruppen respektive placebo + letrozolgruppen (HR = 0,690; 95% ki 0,381–1,249). En BOR med fullständigt eller partiellt svar observerades hos 10% av patienterna i ribociclib + letrozolgruppen och 4% i placebo + letrozolgruppen.

Ribociclib + letrozol hos patienter med enbart bensjukdom hade en säkerhetsprofil som överensstämde med den som observerades i hela populationen (Burris HA et al. Första linjens ribociclib + letrozol hos patienter med HR+/HER2– avancerad bröstcancer med viscerala metastaser eller endast bensjukdom: en undergruppsanalys av monaleesa-2-studien. Affisch presenterad vid San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 December 2016) (Tabell 1). Den vanligaste graden 3/4 AEs i ribociclib + letrozol-gruppen (20% av patienterna i 20% av patienterna) var neutropeni och leukopeni. Avbrott på grund av AEs i ribociclib + letrozol-gruppen rapporterades hos en patient för var och en av följande AEs: förhöjd alat, förhöjd ASAT, hepatocellulär skada, hepatotoxicitet, ledstyvhet, depression och interstitiell lungsjukdom. Dosavbrott och minskningar krävdes i ribociclib + letrozolgruppen hos 54 (78, 3%) och 35 (50, 7%) patienter och i placebo + letrozolgruppen hos 30 (39, 0%) respektive 3 (3, 9%) patienter. Resultat från MONALEESA-2 tyder på att kombinationsbehandling med ribociclib och letrozol kan bidra till att minska sjukdomsprogressionen i benet; dessa observationer är dock i en liten provstorlek och behöver ytterligare bekräftelse i större undergrupper.

de novo sjukdom

patienter klassificeras som de novo avancerad bröstcancer om de uppvisar avancerad bröstcancer men inte tidigare har diagnostiserats med ett tidigare stadium av bröstcancer, och de har inte heller fått tidigare behandling och återfall. Fördelen med ribociclib + letrozolbehandling bibehölls hos 227 patienter (34%) som hade de novo avancerad bröstcancer i MONALEESA-2-studien . Behandlingen avbröts hos 30% mot 43% av patienterna med de novo avancerad bröstcancer i ribociclib vs placebogrupperna. Hos patienter med de novo avancerad bröstcancer var den relativa mediandosintensiteten för placebo + letrozol 100%; den relativa dosintensiteten för ribociclib + letrozol bibehölls vid 88% trots dosjusteringar.

progressionsfri överlevnad förlängdes hos patienter med de novo avancerad bröstcancer i ribociclib-gruppen jämfört med placebogruppen (HR = 0,45; 95% CI 0,27–0,75) (Fig. 2e). Median PFS uppnåddes inte i ribociclib-gruppen vs 16.4 månader i placebogruppen. 12-månaders PFS-frekvensen hos patienter med de novo avancerad bröstcancer var 82% i ribociclib-gruppen jämfört med 66% i placebogruppen. Hos alla patienter med de novo avancerad bröstcancer var ORR (ribociclib vs placebo) 47% mot 34% och CBR var 83% mot 77%. Bland patienter med de novo avancerad bröstcancer som hade mätbar sjukdom vid baslinjen var ORR (ribociclib vs placebo) 56% mot 45% och CBR var 82% mot 77% .

Ribociclib + letrozol hos patienter med de novo avancerad bröstcancer hade en liknande säkerhetsprofil som den som observerades i hela populationen (Tabell 1) . Den vanligaste graden 3/4 AEs (20% av patienterna med de novo avancerad bröstcancer, ribociclib vs placebo) var neutropeni (55% mot 1%) och leukopeni (21% mot 0); grad 3/4 förhöjd ASAT förekom hos 6% av patienterna i ribociclib-gruppen och ingen i placebogruppen. Förekomsten av förhöjda alat-händelser rapporterades inte. Biverkningar orsakade dosreduktioner hos 48% och 5% av patienterna och orsakade dosavbrott hos 66% respektive 15% av patienterna i ribociclib-respektive placebobehandlingsgrupperna. Neutropeni var den vanligaste biverkningen som ledde till dosavbrott eller dosreduktion (49% av patienterna i ribociclib-gruppen). Data från MONALEESA – 2 tyder på att ribociclib ger betydande klinisk nytta i de novo-delmängden, med en säkerhetsprofil som liknar den för den totala populationen.

tidigare behandling

det uppskattas att cirka 20% till 40% av patienterna som uppvisar icke-metastatisk bröstcancer vid initial diagnos så småningom kommer att återfalla och få efterföljande behandling för återkommande sjukdom . Effekten av tidigare (neo)adjuvansbehandling på svaret på efterföljande behandling är emellertid okänd . I MONALEESA-2 hade 220 patienter (66%) i ribociclib + letrozolgruppen och 221 patienter (66%) i placebo + letrozolgruppen återkommande bröstcancer. Sammantaget observerades en PFS-fördel med ribociclib + letrozol jämfört med placebo + letrozol bland patienter med återkommande bröstcancer (HR = 0, 60; 95% CI 0, 45-0, 81) . Vidare, i en analys utförd i den uppdaterade datauppsättningen (data cut-off, 2 januari 2017), bibehölls PFS-fördelen med ribociclib-behandling oberoende av behandlingsfri intervall (TFI) varaktighet (Blackwell KL et al. Efterföljande behandling för postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv, HER2-negativ avancerad bröstcancer som fick ribociclib + letrozol vs placebo + letrozol i fas III MONALEESA-2-studien. Affisch presenterad vid San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 5-9 December 2017). Ribociclib + letrozol förbättrad PFS vs placebo + letrozol hos patienter med TFI 24 månader (ribociclib, n = 64; placebo, n = 72; HR = 0,455; 95% CI 0,296–0,701) och TFI > 24 månader (ribociclib, n = 85; placebo, N = 77; HR = 0,455 95% ki 0,287–0,720). In patients with TFI ≤ 36 months (ribociclib, n = 84; placebo, n = 86) and TFI > 36 months (ribociclib, n = 65; placebo, n = 63), HR (95% CI) was 0.422 (0.284–0.627) and 0.507 (0.303–0.851), respectively. In patients with TFI ≤ 48 months (ribociclib, n = 95; placebo, n = 100) and TFI > 48 months (ribociclib, n = 54; placebo, n = 49), HR (95% CI) was 0.449 (0.310–0.650) and 0.496 (0.274–0.898), respectively.

progressionsfri överlevnad analyserades också enligt typen av tidigare behandling mottagen i (neo)adjuvansinställningarna (interim PFS cut-off). I ribociclib-gruppen hade 146 patienter (44%) tidigare (neo)adjuvant kemoterapi och 175 patienter (52%) tidigare (neo)adjuvant ET (Conte P et al. Första linjens ribociclib + letrozol hos patienter med HR+/HER2– avancerad bröstcancer som fick tidigare (neo)adjuvant terapi: en subgruppsanalys av monaleesa-2-studien. Affisch presenterad vid St. Gallen International Breast Cancer Conference, Wien, Österrike; 15-18 mars 2017). I placebogruppen hade 145 (43%) och 171 (51%) patienter tidigare (neo)adjuvant kemoterapi respektive (neo)adjuvant ET. Det fanns 74 patienter (37 i varje behandlingsgrupp) som hade fått letrozol eller anastrozol med kort varaktighet (14 dygn) för avancerad bröstcancer före inskrivning; 36 av dessa patienter hade också fått tidigare (neo)adjuvans ET (ribociclib-grupp, n = 19; placebo, n = 17). Ribociclib ökade signifikant PFS jämfört med placebo hos patienter som tidigare fått (neo) adjuvant kemoterapi (HR = 0,548; 95% ki 0,384–0,780) eller ET (HR = 0,538; 95% ki 0,384–0.754)och hos patienter utan tidigare (neo) adjuvant kemoterapi (HR = 0,548; 95% ki 0,373–0,806) eller ET (HR = 0,570; 95% ki 0,380–0,854) (Conte P et al. Första linjens ribociclib + letrozol hos patienter med HR+/HER2– avancerad bröstcancer som fick tidigare (neo)adjuvant terapi: en subgruppsanalys av monaleesa-2-studien. Affisch presenterad vid St. Gallen International Breast Cancer Conference, Wien, Österrike; 15-18 mars 2017) (Fig. 3a, b). Hos patienter med tidigare (neo)adjuvant kemoterapi eller ET var median PFS (ribociclib vs placebo) 19, 3 månader mot 13.0 månader för var och en av dessa undergrupper. För patienter som inte hade fått tidigare (neo)adjuvant kemoterapi eller ET uppnåddes inte median PFS i ribociclib-gruppen och var 19,2 månader för placeboundergrupperna. Tidigare behandling verkade inte påverka svaret på ribociclib och letrozol baserat på likheter hos patienter med och utan tidigare exponering för behandlingsregimen. Hos patienter med tidigare (neo)adjuvant kemoterapi var ORR 38% i ribociclib-gruppen jämfört med 24% i placebogruppen; ORR var 43% respektive 30% i ribociclib-respektive placebogruppen hos patienter utan tidigare (neo)adjuvant kemoterapi. Hos patienter med tidigare (neo)adjuvant ET var ORR 38% i ribociclib-gruppen och 26% i placebogruppen; ORR var 43% respektive 29% i ribociclib-respektive placebogruppen hos patienter utan tidigare (neo)adjuvant ET.

Kaplan-Meier-kurvor som visar PFS-resultat för a-patienter med eller utan tidigare CT och b-patienter med eller utan tidigare ET i MONALEESA-2. CI-konfidensintervall, CT-kemoterapi, et-endokrin terapi, HR-riskförhållande, NR ej uppnått, PFS-progressionsfri överlevnad

säkerhetsprofilen för ribociclib överensstämde med den för andra subgrupper (Conte P et al. Första linjens ribociclib + letrozol hos patienter med HR+/HER2– avancerad bröstcancer som fick tidigare (neo)adjuvant terapi: en subgruppsanalys av monaleesa-2-studien. Affisch presenterad vid St. Gallen International Breast Cancer Conference, Wien, Österrike; 15-18 mars 2017). Dosavbrott orsakade av biverkningar inträffade hos 4% respektive 2% av patienterna i ribociclib-respektive placebogruppen, som hade fått tidigare kemoterapi och 10% och 2% av patienterna som inte fick tidigare kemoterapi. Biverkningar ledde till att behandlingen avbröts hos 9% mot 2% av patienterna med tidigare ET och 6% mot 3% av patienterna utan tidigare ET i ribociclib-gruppen respektive placebogruppen. Sammantaget tyder fynd från patientundergruppen med tidigare behandling på att ribociclib är lika effektivt hos patienter som fått tidigare behandling för avancerad bröstcancer och hos dem som inte gjorde det. Resultaten ger också ytterligare stöd för förstahandsbehandling med ribociclib i kombination med letrozol för sjukdomsåterfall under eller efter kemoterapi eller ET.

Subgruppsanalyser i studier med andra CDK4 / 6-hämmare och fulvestrant

direkta jämförelser av effektfynd mellan studier bör generellt undvikas på grund av skillnader i studiedesign som kan förvirra tolkningen. Begränsade data finns tillgängliga från studier av CDK4 / 6− hämmarna palbociclib och abemaciclib, liksom fulvestrant, hos patienter med HR+/HER2-avancerad bröstcancer. Subgruppsanalyser av PALOMA – 1 visade att palbociclib + letrozol också förbättrade median PFS vs letrozol ensam i olika undergrupper såsom äldre patienter (patienter 65 år i genomsnitt), patienter med duktal och lobulär karcinom och patienter med metastaser endast i ben eller i visceral eller andra ställen . Den totala provstorleken för studien var dock mycket mindre (n = 165) än MONALEESA-2, vilket gjorde slutsatsen av några meningsfulla jämförelser utmanande. Data avseende effekt av de olika delmängderna i PALOMA – 2 med palbociclib + letrozolbehandling är begränsade och överensstämmer mestadels med försökets totala effekt . Data från undergruppsanalyser i MONARCH 3 visar klinisk nytta av abemaciclib + icke-steroidal aromatashämmare i de flesta patientundergrupper (Goetz MP et al. Fördelen med abemaciclib i prognostiska undergrupper: en undersökande analys av kombinerade data från Monarch 2 och 3-studierna. Muntlig presentation på San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; December 5-9 December 2017). Observera att i dessa explorativa subgruppsanalyser hittades ingen PFS-fördel med tillsats av abemaciclib hos patienter med TFI 26 månader (HR = 0,833; 95% CI 0,457–1,517); i jämförelse hade patienter med en TFI > 36 månader i MONALEESA-2 en PFS-fördel med ribociclib + letrozol (Blackwell KL et al. Efterföljande behandling för postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv, HER2-negativ avancerad bröstcancer som fick ribociclib + letrozol vs placebo + letrozol i fas III MONALEESA-2-studien. Affisch presenterad vid San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 5-9 December 2017). Även om effektdata erhållna med de flesta undergrupper i FALCON–studien överensstämde med den totala populationen och visade överlägsenhet av fulvestrant, observerades ingen PFS-fördel med fulvestrant vs anastrozol hos patienter med viscerala metastaser (HR = 0,99; 95% ki 0,74-1,33) och median PFS var kortare i fulvestrant-gruppen (13,8 månader mot 15,9 månader; P = 0,0092) . Således kommer framtida försöksresultat av ribociclib i kombination med fulvestrant att vara av intresse för att dra slutsatsen om kombinationen kan förändra dessa resultat.