studieval

totalt 4 999 artiklar identifierades i de första sökningarna från åtta databaser (n = 4 997) och andra källor (n = 2). Det fanns 682 poster kvar efter att ha tagit bort dubbletter där 636 citat som var förfaranden eller inte innehöll riskfaktorer uteslöts vid titel och abstrakt screening. Det fanns 32 artiklar som ingår i systematisk granskning5,9,10,11,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40 och 3 fallkontrollstudier19, 37, 38 i metaanalysen efter fulltextutvärdering. PRISMA – flödesschemat som beskriver studievalsprocessen visades i Fig. 1.

PRISMA flödesschema för studievalsprocessen.

studieegenskaper

de viktigaste studieegenskaperna visades i kompletterande Tabellbilaga S1. Inkluderade studier med olika studiedesigner genomfördes i 9 distinkta länder. Bland dessa fanns 1 randomiserad dubbelblind, placebokontrollerad prövning10, 3 fallkontrollstudier där det fanns 1 matchad fallkontroll37, 1 retrospektiv fallkontroll38 och 1 prospektiva fallkontrollstudier19, 28 beskrivande studier inklusive 3 folkhälsoövervakningsstudier27, 40,41, 2 utbrott undersökningar36, 39 och 1 epidemiologisk analys i Kina23, en befolkningsbaserad studie om en livsmedelssäkerhetskampanj30 och en retrospektiv kohort som identifierar riskfaktor för S. suis mortality34, 3 retrospektiva granskningar16, 20, 21 och 17 ärenderapporter eller ärendeserier9,11,13,14,15,17,18,22,24,25,26,28,29,31,32,33,35. Det fanns 27 artiklar på engelska och 5 på andra språk; 3 på Kinesiska23,24,37 och 1 vardera i Kroatien17 och Thai40.

majoriteten av studierna var från Asien, främst Thailand, Kina, Hong Kong och Vietnam. Fjorton studier var från Thailand16,18,20,21,26,27,28,29,30,31,33,34,39,40, fyra var från Kina23, 24,36,37,Hongkong11,15,22,25 och Vietnam10, 19,35, 38, två studier var från Nederländerna9, 13 och en studie vardera från Japan14, Serbien17, UK32 och Togo41. Två av de fyra artiklarna från Kina var från epidemiologisk undersökning i Sichuan utbrott i 200536,37.

året som studierna publicerades varierade mellan 1983 och 2017. Antalet patienter som ingick i varje studie varierade från 4 till 215 patienter.

risk för biasbedömning

resultaten på risk för biasbedömning för de tre fallkontrollstudierna med Newcastle Ottawa Scale (NOS) var i Tabell 1. Resultaten visade olika kvalitet bland tre studier. Baserat på den samlade bedömningen i termer av ”urval”, ”jämförbarhet” och ”fastställande av exponering” fanns det bara en studie som uppnådde en hög poäng19 medan en studie vardera kan klassificeras som moderat38 och låg kvalitet37.

både ”urval” och ”exponering” var i allmänhet ganska svaga över de granskade studierna. Två studier använde gemenskapskontrollgrupper19, 37 medan en studie hade icke-S. suis sepsis diagnostiserade patienter som kontroller38. Definitionen av fall förklarades tillräckligt bland studier med hög och måttlig poänguppnåelse19,38 men representativiteten i Fallen angavs endast i en studie38.

endast en studie uppnådde en hög ”jämförbarhet” kvalitetsbedömningspoäng19. Ingen av de två återstående studierna justerade för confounders37,38. Bland dessa använde en studie journaler för exponeringsbestämning38 medan den andra använde ett frågeformulär utan att förblinda intervjuarna till fall-och kontrollstatus37. Ingen av studierna gav information om bortfallsfrekvens eller behandlade frågan.

den inkluderade randomiserade kontrollerade studien var låg risk för bias baserat på RoB 2.010. Stöd för domen gavs i tilläggsbilaga S2.

patientegenskaper

bland 32 inkluderade studier rapporterades totalt 1 454 fall av Streptococcus suis. Majoriteten av patienterna var män, innefattande mer än två tredjedelar av S. suis-fall utom i studien av Kerdsin et al. (2009) där det fanns ett relativt högre antal kvinnliga patienter jämfört med andra studier21. Majoriteten av fallen var Asiatiska särskilt från Thailand, Vietnam och Kina medan minoriteten var patienter från Europeiska länder där fall till stor del var ockupationsrelaterade. Det fanns endast 15 afrikanska patienter härledda från en populationsbaserad övervakningsstudie på Togo41

S. suis-patienter var i allmänhet friska vuxna innan de fick infektionen. Medelåldern varierade mellan 37 och 63 år. En lägre medelålder noterades i 2 studier16, 28. Medelålder rapporterades i de flesta studier9,11,13,14,15,16,18,20,22,23,24,26,29,30,31,32,33,34,35,38 medan 6 studier rapporterade värdet i median10,21,25,27,36,39. Varken medelålder eller medianålder rapporterades i 3 studier17,37,41 (se kompletterande Tabellbilaga S1. Studera viktiga egenskaper).

studiepopulationen var huvudsakligen S. suis meningit identifierad från studier gjorda på bakteriella meningitpatienter9,10,13,15,19,22,23,28,29,35,41 medan resten var patienter diagnostiserade med S. suis-infektion11,14,16,17,18,20,21,24,25,26,27,31,32,33,34,38,39,40,42. Diagnosen baserades på antingen standard bakteriekultur eller realtidspolymeraskedjereaktion (RT-PCR) i de flesta studier. S. suis sannolika eller misstänkta fall definierade som fall med kompatibel klinisk sjukdom utan laboratoriebekräftelse inkluderades emellertid också i 3 studier36,37,39. De flesta mänskliga S. suis-infektioner orsakades av serotyp 2-stam. En förekomst av serotyp 14-infektioner rapporterades sporadiskt främst från norra Thailand21 medan det fanns mycket få antal serotyp 14-isolat identifierade i Vietnam10. Serotyp 4-stam och otypbar serotyp ansågs vara sällsynta9.

riskfaktorer

riskfaktorer förknippade med förvärv av S. suis-infektion inkluderade rå fläskkonsumtion, grisrelaterad ockupation, svin eller fläsk exponering, alkoholdryck, hudskada särskilt vid fläsk exponering och underliggande sjukdomar som bidrar till immunkompromitterade tillstånd (kompletterande Tabellbilaga S1.). Även om överföring genom hudslipning tros vara den huvudsakliga infektionsvägen noterades historia av hudskada under exponering eller före infektion endast i vissa studier (9,5–100%) där majoriteten hade en liten procentandel9,11,14,23,24,25,31,32,36.

varierande resultat noterades mellan studier avseende riskfaktorer för sjukdomen. Exponering för svin eller fläsk och relaterad ockupation var de viktigaste riskfaktorerna som hittades i ett antal studier14, 23, 37, 38, 41 medan rå fläskkonsumtion eller grisexponering inte var närvarande hos cirka två tredjedelar av patienterna i andra studier10,16,28,31,33,35. En hög frekvens av rå fläskkonsumtion hittades bland Thailändska patienter, särskilt i norra Thailand26, 39, 40. Även om alkoholdryck sällan rapporterades i tidigare studier hittades ett relativt stort antal alkoholkonsumtion i vissa studier från Thailand26, 29,40.

trots liknande studiedesign visade de tre fallkontrollstudierna som ingick i metaanalysen olika egenskaper. Den prospektiva fallkontrollstudien som genomfördes i Vietnam inkluderade patienter med invasiv S. suis-infektion som fall och två kontrollgrupper; en oöverträffad sjukhuskontrollgrupp och en matchad samhällskontrollgrupp efter hemvist och ålder inom en 10 år intervall, vid ett förhållande av 1:319 medan den retrospektiva fallkontrollstudien från samma land rekryterade S. suis-infektionspatienter som fall och icke-S. suis-sepsis diagnostiserade patienter som kontroller38. En matchad fallkontrollstudie i Sichuan, Kina inkluderade S. suis-infekterade patienter i fallgrupp och individer som hade exponering med fall inom 1 vecka före diagnos som kontroller i ett förhållande av minst 1:137. Ett standardiserat frågeformulär användes för att undersöka predisponeringsfaktorer i två studier19, 38. Men endast i den prospektiva fallkontrollstudien var intervjuarna blinda för fall-och kontrollstatus19. I den matchade fallkontrollen var intervjuarna inte blinda och endast 15 av 29 patienter intervjuades ansikte mot ansikte medan resten var medvetslösa och frågeformulären besvarades av deras släktingar37. Journalerna användes för den andra studien38.

olika fall-och kontrolldefinitioner användes bland studier. Ett bekräftat S. suis-fall definierades generellt som en antagen patient med bekräftad S. suis-infektion antingen genom blod / CSF-kultur eller realtidspolymeraskedjereaktion (RT-PCR) i 2 studier19,38 medan ett fall definierades som S. suis-fall bekräftat genom antingen laboratorie-eller klinisk diagnos i en studie37.

gemenskapskontrolldefinitionen var ganska likartad i två fallkontrollstudier19, 37 förutom att de slumpmässigt identifierades och matchades efter ålder i en studie19 medan en studie endast hade sjukhuskontrollgrupp definierad som bekräftade icke-S. suis sepsispatienter under antagning38.

Meta-analys

totalt 850 deltagare bland 3 inkluderade fallkontrollstudier analyserades efter typ av kontrollgrupper (samhällskontroller och icke-S. suis sepsis diagnostiserade fall). Viktiga riskfaktorer inklusive rå fläskkonsumtion, exponering för grisar eller fläsk, grisrelaterad yrke och manligt kön befanns vara signifikant associerade med S. suis-infektion enligt alla metaanalyser. Några närliggande tal användes på grund av olika kategorisering av predisponeringsfaktorer. Antalet individer som lever i Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome (PRRS) distrikt eller angränsande område och de som är involverade i rengöring, skärning och bearbetning av fläsk användes för att representera population utsatt för grisar eller fläsk i matchad fallkontroll och retrospektiva fallkontrollstudier respektivt37,38. För grisrelaterad ockupation användes antalet personer som var involverade i slakt för att representera grisrelaterade ockupationsindivider under motivering att de flesta deltagarna var jordbrukare som vanligtvis var involverade i slakt. Metaanalysresultaten med slumpmässiga effekter på riskfaktorer associerade med S. suis-infektion presenterades i Fig. 2A–D.

riskfaktorer för Streptococcus suis-infektion; rå fläskkonsumtion (a), exponering för grisar eller fläsk (B), manligt kön (C), och GRISRELATERAD yrke (d). B) Anmärkning: Individer som bor i PRRS-distrikt eller område intill PRRS och de som är involverade i rengöring av fläsk, skärning och bearbetning användes som närmaste nummer för befolkning utsatt för grisar eller fläsk i Huong et al. och Yu et al.37,38 respektive. (D) Obs: i Yu et al., användes antalet personer som var inblandade i slakt för att representera personer med grisrelaterad yrke37.

rå fläskkonsumtion var signifikant högre bland Fall än kontroller och mycket mer uttalad i studie av Houng et al. i vilken kontrollgruppen var från icke-S. Suis sepsis fall (Fig. 2A) 38. Omvänt var den totala uppskattningen starkare bland studier med kontroller härledda från gemenskapen för grisrelaterad ockupation medan en svagare positiv association noterades när kontrollgruppen var icke-S. Suis sepsispatienter (Fig. 2C) 19,37,38 och var nästan 6 gånger högre i fall än kontroller i studien med kontroller från sjukhus icke-S. suis sepsis patienter 38.

svin eller grisexponering var cirka 3 till 4 gånger högre i fall än kontroller bland studier med kontroller från sjukhus non-S. Suis sepsis diagnostiserade patienter respektive samhälle (Fig. 2B)19,37,38. Resultaten var konsekventa bland alla analyser och det fanns icke-signifikant heterogenitet. Man såg att studierna med samhällskontroller19, 37 i allmänhet visade mer exakta värden jämfört med studien med kontroller från icke-S. Suis sepsisfall 38.

kliniska manifestationer och resultat

meningit var den vanligaste kliniska presentationen, följt av septiceamia och artrit där en förekomst av fall senare utvecklade sepsis artrit rapporterades också (kompletterande Tabellbilaga S1). Spektrumet av tecken och symtom på presentationer var tyst liknande över studier. Majoriteten av hjärnhinneinflammation patienter utvecklade klassiska hjärnhinneinflammation symptom inklusive svår huvudvärk, hög feber, nackstivhet och en förändring i mental status9. Petechiae eller andra hudavvikelser var närvarande i få studier mellan 3% och 7% bland S. suis meningit9,10,22.

endokardit var vanligtvis mindre vanligt medan endoptalmit och spondylodiscit var38 anses vara sällsynta manifestationer. Däremot fann man att infektiv endokardit var bland eller de vanligaste kliniska presentationerna som hittades i två fallserier trots ingen underliggande hjärtsjukdom hos de flesta patienter inkluderade11,33. Den vanligaste vegetationsplatsen som hittades var aorta involvering33. Andelen fall som utvecklade toxiskt chocksyndrom (TSS) var ganska liten cirka 2-28% i majoriteten av studierna10,11,18,34,35,36,39 utom i 2 epidemiologiska studier i Kina (62% och 50%)24,37. Toxiskt chocksyndrom (TSS) och subakut endokardit (SBE) befanns vara associerade med hög dödlighet enligt en serie av 43 patienter från Thailand, 80% och 50% bland patienter med TSS och SBE respektivt18. TSS-fall var yngre med kortare inkubationsperiod, lägre totala serumprotein-och antikroppsnivåer jämfört med icke-TSS-patienter18.

inkubationsperiod tillhandahölls i 14 studier, mediantiden från exponering till debut varierade mellan 1 och 4,8 dagar9,10,11,16,17,18,24,25,27,29,30,34,36,41. De flesta infektioner inträffade under sommarmånaderna11,15,22,25,35,36 eller regnsäsongen20, 26, 33.

sjukdomsdödligheten var låg jämfört med meningit orsakad av andra medel (0-33, 3%)9,10,11,14,16,17,18,20,21,22,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,38,39,41. Dövhetsincidensen var dock hög i majoriteten av studierna och till stor del följd av meningit syndrom (7-93%)9,10,11,13,14,15,16,17,18,20,21,22,24,25,26,28,29,30,31,32,33,34,35,38,40,41. Hörselnedsättning var vanligtvis permanent när den redan började även efter framgångsrik meningitbehandling22. Vestibulär dysfunktion eller ataxi var också vanligt (8-80%) 11,17,24,26,29,32,35 och förekommer i hälften av hjärnhinneinflammation fall i ett fall serie26 medan synförlust noterades i några studier (4-60%) 17,35,41.

dödsfall berodde främst på andra komplikationer snarare än hjärnhinneinflammation inklusive multipel organsvikt33, disseminerad intravaskulär koagulation (DIC)22,31, bakteriell peritonit, sepsis och infektiv endokardit31. Återfallsfrekvensen var liten och behandlades normalt framgångsrikt med fortsatt penicillin-eller kombinationsbehandling9.

behandlingar

de flesta S. suis-isolat var känsliga för penicillin eller cefalosporiner10,11,14,15,22,25,29,33,41. Behandling med högdos intravenös Penicillin G var mycket effektiv hos majoriteten av patienterna22. Medelvärdet av den minsta hämmande koncentrationen (MIC) för penicillin varierade från 0,015 till 0,06 mg / mL11,14,15,22,31,33. Tetracyklin-och makrolidresistens var vanligt10, 11, 14, 25, 41 medan få fall med multipel antimikrobiell resistens noterades31.

Genomsnittlig behandlingstid varierade från 7 till 42 dagar10,11,13,16,20,21,27,29,30,31,34,35,36,38. Längre behandlingstid behövdes vanligtvis vid komplikationer inklusive meningit,spondylocit och endokardit31, 33. Kombinationsregim inklusive penicillin eller cefalosporin plus aminoglykosid befanns vara effektiv vid behandling av infektiv endokardit33.

adjuvant behandling med dexametason visade sig minska risken för hörselnedsättning och neurologiska komplikationer enligt den randomiserade dubbelblinda, placebokontrollerade studien inkluderad10. Däremot kunde effekten av steroid mot hörselnedsättningsskydd inte fastställas enligt de två inkluderade fallserierna26, 35.