Stroke, som drabbar mer än 500 000 amerikaner per år, representerar den tredje vanligaste dödsorsaken och sjukhusvistelsen. I början av 1990-talet inleddes 3 stora randomiserade studier för att testa hypotesen att trombolys med intravenös rekombinant vävnadsplasminogenaktivator (rtPA) vid akut ischemisk stroke kunde återställa blodflödet och förbättra patientresultatet. I National Institute of Neurological Disorders (NINDS) – studien behandlades patienter med ischemiska stroke inom 3 timmar efter stroke med antingen 0, 9 mg/kg rtPA (alteplas) eller placebo.1 European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS 1) behandlade patienter inskrivna mellan 0 och 6 timmar efter debut med 1, 1 mg/kg rtPA.2 Vår studie, trombolytisk terapi i akut ischemisk Stroke studie i USA, utvärderade patienter behandlade med 0,9 mg / kg behandlade inom 6 timmar efter starten. Denna Genentech-sponsrade studie planerades att köras samtidigt med NINDS-studien, med målet att utvärdera om rtPA var fördelaktigt när det administrerades upp till 6 timmar efter symtomdebut. Den signifikanta 11% till 15% absoluta fördelen som gynnar rtPA i NINDS-studien ledde till FDA-godkännande i juni 1996 för patienter med akut ischemisk stroke som behandlades inom 3 timmar efter symtomdebut. Frågan om en patient ska behandlas med rtPA >3 timmar efter starten har förblivit obesvarad.

syftet med denna fas II-studie var att bedöma effekten (mätt med förbättrat kliniskt resultat och minskad infarktstorlek) och relativ säkerhet på 0, 9 mg/kg rtPA (alteplas; Genentech, Inc) jämfört med placebo hos patienter med akut ischemisk stroke som behandlades mellan 0 och 6 timmar efter stroke. Denna artikel rapporterar resultaten från de 141 patienter som ingick i del A i studien mellan augusti 1991 och oktober 1993.

ämnen och metoder

trombolytisk terapi i akut ischemisk Strokestudie började först i augusti 1991 och var ursprungligen utformad för att bedöma effekten och säkerheten av intravenös rtPA (alteplas) administrerad mellan 0 och 6 timmar efter symtomdebut hos patienter med akut ischemisk stroke. I oktober 1993 stoppades inskrivningen efter en interimsanalys på grund av data Monitoring and Safety Board (DMSB) oro i 5 – till 6-timmarsgruppen. I December 1993 beslutades att starta om rättegången som en separat ”del B”, vilket återspeglar ett nytt tidsfönster (0 till 5 timmar) och nya studieslutpunkter. Patienter inskrivna i den ursprungliga” del A ” ansågs vara i en separat studie för analys och rapportering. Företaget och utredarna förblev blinda för resultat från patienter i Del A fram till februari 1999, då Del B i studien rapporterades. De 142 patienter som är inskrivna i Del A presenteras i denna artikel; de 617 del B-patienterna rapporteras i en separat publikation.3

detta var en randomiserad, dubbelblind, multicenter, placebokontrollerad klinisk studie. Inskrivning baserades på kliniska och CT-kriterier; angiografi krävdes inte. Studien, sponsrad av Genentech, Inc, genomfördes vid 42 centra i Nordamerika. Inskrivning var ursprungligen planerad att vara 150 patienter per behandlingsgrupp, för totalt 300 patienter. Alla utredare var skyldiga att vara certifierade i National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS),4 enligt NIH-riktlinjer, genom användning av ett standardutbildningsvideoband.5 patienter randomiserades (1:1) och behandlas med antingen rtPA (0,9 mg/kg) eller matchad placebo. Alla patienter eller deras juridiska ombud undertecknade ett informerat samtycke godkänt av institutionell granskningsnämnd för varje studieplats.

Inskrivningskriterier inkluderade patienter i åldern 18 till 79 år som presenterade en klinisk diagnos av stroke som orsakade ett mätbart neurologiskt underskott och som kunde få studieläkemedlet inom 6 timmar efter bestämd symtomdebut. En CT-skanning som utesluter intracerebral blödning (ICH) krävdes före randomisering. Det fanns emellertid ingen uteslutning för tidiga infarkttecken i det mellersta hjärnartärområdet. En fullständig förteckning över inkluderings-och uteslutningskriterier finns i Tabell 1.

patienterna randomiserades, efter en central randomiseringskod, genom användning av en blockerad randomisering stratifierad av kliniskt centrum. Ingen på den lokala platsen var medveten om patienternas gruppuppgifter. Studieläkemedlet bestod av vitt lyofiliserat pulver, oskiljbart mellan grupper, som rekonstituerades med sterilt vatten. Det rekonstituerade studieläkemedlet 0.9 mg / kg (högst 90 mg totalt) gavs som en 10% intravenös bolus under 1 till 2 minuter genom en särskild linje, följt omedelbart av en 60-minuters infusion av den återstående dosen. Administrering av heparin, orala antikoagulantia, trombocytaggregationshämmande medel, eller andra hemorheologic medel förbjöds under de första 24 timmarna efter avslutad studieläkemedlet. Efter 24 timmar var användningen av intravenöst heparin eller andra antitrombotiska medel enligt de lokala utredarnas bedömning.

uppskattningen av provstorleken för NIHSS primära slutpunkt (en 4-punkts förbättring eller fullständig återhämtning vid dag 30) baserades på ett 2-provtest av proportioner. Placebogruppen antogs ha en 30% förbättringsgrad. På grundval av detta antagande skulle 300 patienter krävas för att upptäcka en primär slutpunktsfrekvens på 47% i rtPA-gruppen, med en 0,05-nivå på 0,05 och en effekt på 90%. Det fanns 3 planerade säkerhets-och meningslöshetsanalyser vid cirka 75, 150 och 225 patienter. Försöket stoppades på grundval av en interimistisk säkerhetsanalys av DMSB i oktober 1993 ”på grund av säkerhetsproblem i gruppen 5 till 6 timmar.”

patienter övervakades noggrant för utveckling av neurologiska symtom eller blödningskomplikationer. En NIHSS och allmän fysisk undersökning slutfördes av certifierade utredare vid baslinjen, 120 minuter, 24 timmar och vid 7, 30 och 90 dagar efter initiering av studieläkemedlet; Barthel Index, modifierad Rankin-skala och Glasgow-resultatbedömningar utfördes på dagarna 30 och 90. Vitala tecken erhölls varje timme under de första 24 timmarna. Efter initiering av studieläkemedlet bibehölls blodtrycket vid <185/110 mm Hg efter en behandlingsalgoritm som inkluderade aggressiva åtgärder vid behov. En noncontrast cerebral CT-skanning utfördes vid baslinjen, 24 kg 6 timmar (eller tidigare om klinisk försämring) och 30 kg 7 dagar efter studieläkemedelsinfusion för bedömning av ICH, infarktstecken och infarktstorlek. För att undvika potentiell avblindning utfördes de kliniska undersökningarna vid 30 och 90 dagar av en individ som inte var närvarande under studieläkemedlet och inte såg patienten under de första 24 timmarna.

datahantering och analys utfördes av sponsorn. All personal vid varje studieplats och vid Genentech som var involverad i att genomföra och övervaka försöket var blinda för studieläkemedlen. De primära effektresultatvariablerna var den kliniska förbättringen, mätt med en minskning med 4 poäng på NIHSS, eller fullständig upplösning av symtom från baslinjen till 24 timmar och från baslinjen till 30 dagar, och volymen av hjärninfarkt mätt med CT-skanning vid dag 30. Sekundära slutpunkter inkluderade dödlighet vid dag 90 och funktionell återhämtning vid dag 30 och 90 mätt med Barthel Index6 och den modifierade Rankin-skalan medianpoäng.7 en fullständig förteckning över resultatvariablerna för försöket ges i Tabell 2.

Även om de inte var en del av de ursprungliga studieanalyserna, har 2 ”complete recovery” post hoc-test lagts till för denna rapport. Dessa inkluderar andelen patienter vid 90 dagar som uppnådde (1) En Barthel-Indexpoäng på 95 och (2) en NIHSS-poäng på 1. Dessa resultat möjliggör direkt jämförelse med NINDS-studieresultaten, eftersom de var några av effektändpunkterna som användes i den studien.1

säkerhetsparametrar inkluderade total mortalitet, asymptomatisk ICH, symtomatisk ich, fatal ICH och andra allvarliga biverkningar (SAEs). Dödsorsaker bedömdes av den lokala utredaren. Alla patienter som dog och hade någon typ av ICH granskades löpande av blinded independent data safety monitoring board (DMSB).

statistik

Data har dubbelmatats och verifierats med Informix databashanteringssystem. SAS (SAS, Inc) användes för att utföra den statistiska analysen. Alla tester av betydelse genomfördes tvåsidigt på 0,05-nivån av betydelse. Resultaten är baserade på” last observation carried forward ” – metoden, med döden givet det värsta resultatet på alla åtgärder. Skillnader i baslinjekarakteristika bestämdes med T-test för kontinuerliga variabler och 2-testet för kategorier. Effektändpunkter testades med användning av ett 2-prov binomialtest justerat för baslinjeskillnader vid behov. Skillnad i Ich och SAEs mellan grupper jämfördes med Fischer exact-testet.

resultat

från augusti 1991 till oktober 1993 registrerades totalt 142 patienter i del A på 41 platser. Inskrivningen var långsam på grund av det akuta tidsfönstret och bristen på etablerade strokelag i början av 1990-talet. Alla randomiserade patienter inkluderades i intent-to-treat-analysen (ITT). Grupperna var väl matchade på baslinjeegenskaper, inklusive ålder, procent manlig och baslinje NIHSS (medelvärde av 13 för båda grupperna) (se Tabell 3). Medeltiden till behandling var 4 timmar 17 minuter för placebo och 4 timmar 24 minuter för rtPA. Endast 17% av placebopatienterna och 14% av rtPA-patienterna behandlades i <3 timmar, medan 34% av placebo och 31% av rtPA-patienterna behandlades mellan 5 och 6 timmar. Grupperna var också väl matchade för historia av rökning, högt blodtryck, hjärtsjukdom, förmaksflimmer och tidigare stroke. En signifikant högre andel patienter i placebogruppen var diabetiker.

effektresultat

resultat av effektanalysen för ITT-populationen visas i Tabell 4. För de första primära slutpunkterna (4-punkts NIHSS-förbättring) hade en högre andel rtPA-patienter en 4-punkts förbättring vid 24 timmar (placebo 21%, rtPA 40%; P = 0, 02); denna tidiga effekt vändes emellertid med 30 dagar, med fler placebopatienter som hade en 4-punkts förbättring (75%) jämfört med patienter behandlade med rtPA (60%, P=0, 05). Ingen skillnad sågs på CT-lesionsvolymen vid dag 30, med båda grupperna som visade stora variationer: placebo 64 74 cm3 och rtPA 45 54 cm3 (P=0,17). Det fanns inte heller några behandlingsfördelar som sågs på något av de planerade sekundära funktionella resultaten vid 30 och 90 dagar med placebopatienter som faktiskt hade en lägre (bättre) median Rankin-poäng (se Tabell 4).

för att ge en direkt jämförelse med NINDS rtPA-studieresultat genomfördes flera ”utmärkt återhämtning” (poäng på 0 och 1) post hoc-analyser.1 i dessa tester hade en högre andel rtPA-patienter ett utmärkt resultat på NIHSS vid dag 30 (placebo 20%, rtPA 36%; P=0, 04 genom okorrigerat post hoc-test) men inte dag 90. Detta, tillsammans med 24-timmars 4-punkts NIHSS-fynd, tyder på att rtPA-behandling ger ett högre antal fall med tidiga dramatiska neurologiska återhämtningar. Däremot sågs ingen fördel på” utmärkt återhämtning ” efter hoc-funktionella resultatbedömningar med Barthel-indexet. Eftersom försöket inte drivs för att upptäcka skillnader på dessa ”utmärkta återställningsvariabler” kan dessa resultat återspegla ett typ II-fel.

SAE s för ITT-populationen visas i Tabell 4. Förekomsten av ICH bestämdes av en CT-skanning vid 24 6 timmar i 6 timmar, även om alla ICH som detekterades genom upprepad CT inom de första 10 dagarna också inkluderades. Bestämning av om ICH var asymptomatisk eller symptomatisk gjordes av den lokala huvudutredaren, som var blind för behandlingsgruppen. Behandling med rtPA ökade frekvensen av både asymptomatisk och symptomatisk ICH: asymptomatisk 4, 3% mot 12, 7, symptomatisk 0, 0% mot 11, 3%. Dödligheten vid 30 och 90 dagar var signifikant högre i rtPA-gruppen: 30 dagar, 4, 2% med placebo, 18, 3% med rtPA (P=0, 008); 90 dagar, 7, 0% med placebo, 22, 5% med rtPA (P=0, 009; se Tabell 4).

försöket stoppades av DMSB på grund av säkerhetsproblem i 5 – till 6-timmarsgruppen. Tabell 5 ger resultaten för 5-till 6-timmars subgrupp av patienter. Frekvensen av symtomatisk ICH och 30-och 90 – dagarsdödligheten var högre med rtPA-behandling än med placebo, och frekvensen i 5-till 6-timmars rtPA-gruppen var högre än motsvarande rtPA-frekvenser i studien totalt. Dessa ökade SAE-resultat i 5-till 6-timmars rtPA-grupp kan dock ha förvirrats av en baslinjeobalans i antalet patienter med svåra stroke. I 5-till 6-timmarsgruppen hade endast 8% (2/24) av placebopatienterna en NIHSS >20 vid baslinjen jämfört med 23% (5/22) av rtPA-patienterna (P<0, 05). I studien totalt sett hade patienter med en NIHSS av >20 ökade ICH-frekvenser och mycket dåliga resultat (se Tabell 6). Hos patienter med en NIHSS >20 var det en 38% frekvens av symptomatisk ICH och en 100% 90-dagars dödlighet med rtPA-behandling. Om 5-till 6-timmarspatienterna utesluts är den symptomatiska ICH – frekvensen hos de återstående 0-till 5-timmarspatienterna 8,2%.

diskussion

denna studie fann ingen fördel med intravenös rtPA-behandling för patienter med ischemisk stroke när behandlingen inleddes mellan 0 och 6 timmar efter symtomdebut. På de planerade primära eller sekundära neurologiska och funktionella resultaten vid 30 och 90 dagar var det antingen inga skillnader mellan grupperna, eller placebogruppen hade en bättre återhämtning. Eftersom studien avbröts innan det planerade antalet patienter registrerades kan dessa effektresultat förväxlas av det lilla antalet patienter som producerar ett typ II-fel. Behandling med rtPA var associerad med en markant ökning av frekvensen av symptomatisk ICH och mortalitet. Eftersom < 15% av patienterna behandlades med rtPA inom 3 timmar i denna studie, gäller dessa resultat endast för patienter som behandlats utöver det FDA-godkända 3-timmarsfönstret. Det finns vissa bevis för att ett högre antal patienter upplevde en stor tidig förbättring med rtPA, eftersom andelen patienter med en utmärkt återhämtning på NIHSS (poäng 0 eller 1) var signifikant högre vid dag 30 med rtPA-behandling. Denna gynnsamma effekt uppvägdes emellertid av den ökade symtomatiska ICH och dödligheten i den totala populationen med rtPA-behandling (se Figur 1).

jämförelse av resultaten från denna studie med NINDS under 3 timmars rtPA-studie visar att patienter i vår studie hade mildare stroke, med en median NIHSS-poäng på 11 jämfört med 14 i NINDS-studien. Detta förklarar sannolikt den lägre dödsgraden i placebogruppen som ses i vår studie (7%, mot 21% i NINDS-studien). De spontana återhämtningsgraden i placebogrupperna var något högre i vår studie jämfört med NINDS-studien; t.ex. Barthel Index >95 49% mot 38% vid 3 månader. Jämförelse av de rtPA-behandlade grupperna i 2-studierna visar att frekvensen av symptomatisk ICH var nästan dubbelt i vår studie (11%, jämfört med 6% i NINDS-studien), medan dödligheten var något högre i vår studie (23% mot 18%). Det faktum att vår studie involverade patienter med mildare stroke kan förvirra dessa resultat: om vi hade haft patienter med svårare stroke är det möjligt att vår symtomatiska ICH-hastighet kunde ha varit ännu högre. Den stora skillnaden mellan studierna var behandlingstiden, med endast 15% av patienterna i vår studie som fick rtPA i <3 timmar.

vår studie slutfördes 1993, och resultaten har varit okända fram till i år. Som sådan, det ger en möjlighet att se hur stroke trial metodik har förändrats under det senaste decenniet. I början av 1990-talet använde många strokeförsök en 4-punkts förändring i NIHSS som en primär slutpunkt. I effektberäkningarna för denna studie uppskattades att cirka 30% av placebopatienterna skulle uppnå denna återhämtningsnivå. Men som vår studie illustrerar uppnår en mycket högre andel patienter spontant denna grad av förbättring, med 75% av vår placebogrupp som uppfyller dessa kriterier vid 30 dagar. Denna höga spontana återhämtningsgrad kommer sannolikt att ge ett typ II-fel om inte ett oöverkomligt stort antal patienter används i en studie. Vår studie illustrerar också att tidpunkten för effektändpunkten också är viktig. Med hjälp av NIHSS 2-punkts förbättringskriterium för 4-punkts förbättring fann vi en fördel till förmån för rtPA vid 24 timmar; emellertid sågs en signifikant negativ behandlingseffekt för rtPA-behandling vid 30 dagar med samma slutpunkt. Det är uppenbart att en framgångsrik terapi måste ge positiva effekter som fortfarande finns vid senare tidpunkter. Vår försök och andra försökte också använda infarktstorleksbestämning som en primär slutpunkt. Som framgår av denna studie kommer den höga variationen i klinisk strokestorlek igen sannolikt att ge ett typ II-fel om inte ett stort antal patienter används. För att undvika dessa problem antog efterföljande försök en strängare neurologisk kriterium slutpunkt: t.ex. en ”utmärkt återhämtning” på NIHSS (0 eller 1). Om detta kriterium vid 30 dagar hade varit den primära slutpunkten i vår studie skulle det ha varit en positiv studie, med 25% av placebo och 35% av rtPA-patienterna med full återhämtning (P=0,04). Detta illustrerar faran i detta tillvägagångssätt, för att använda denna slutpunkt ensam ignorerar möjligheten att behandlingen samtidigt kan öka andelen patienter med dödsfall eller dåliga resultat. För att undvika detta fel och för att ge slutpunkter som är kliniskt meningsfulla har de flesta strokeförsök nu antagit slutpunkter baserat på kategoriserade funktionella resultat. Sådana analyser möjliggör en bestämning av huruvida ökningen av utmärkta resultat åtföljs av en ökning av allvarlig funktionshinder eller dödsfall. I vår studie illustrerar en sådan analys (Se figur 1) att det totalt sett inte finns någon nettovinst för rtPA i denna population.

denna studie bekräftar att patienter med stora stroke (NIHSS >20) har mycket dåliga resultat. I vår studie fanns en 70% 3-månaders dödlighet hos placebobehandlade patienter och en 100% 3-månaders dödlighet hos rtPA-behandlade patienter. Dessa patienter hade också en markant ökad frekvens av symtomatisk ich-blödning med rtPA-behandling (38%). I NINDS < 3-timmarsstudien hade patienter med svåra stroke också dåliga resultat och ökad risk för ICH, men i den studien hade denna undergrupp (NIHSS >20) fortfarande en fördelaktig rtPA-behandlingseffekt (Rankin-poäng på 0 eller 1, 10% rtPA mot 4% placebo).8 i vår studie hade patienter som behandlades >5 timmar efter starten de värsta resultaten och högsta förekomsten av ICH. På grund av obalansen i svåra stroke i denna grupp är det emellertid omöjligt att berätta om den ökade symptomatiska ICH och dödligheten orsakades av tidsfördröjningen eller strokeens svårighetsgrad.

sedan vår studie slutfördes har ytterligare 3 randomiserade studier undersökt rtPA-behandling hos patienter som främst behandlats inom 3 till 6 timmar efter starten. Dessa försök inkluderar den första ECASS i-studien2; en senare, reviderad ECASS II-försök9 ; och Del B i vår studie, kallad ATLANTIS trial, utförd i Nordamerika.3 alla 3 av dessa stora, randomiserade studier har misslyckats med att hitta signifikant behandlingsförmån för rtPA på deras primära slutpunkter i deras ITT-population och har rapporterat symtomatiska ich-frekvenser associerade med rtPA på 7% till 8%. I post hoc-analyser fann ECASS II-studien men inte ATLANTIS-studien att en högre andel patienter som behandlades med rtPA hade en ”bra” återhämtning på Rankin-skalan (poäng på 0, 1 eller 2) vid 90 dagar. I jämförelse med dessa studier hade vår studie en högre förekomst av symptomatisk ICH trots att den hade en liknande svårighetsgrad vid baslinjen. Sammantaget verkar dessa studier inte stödja användningen av rtPA längre än 3 timmar. Eftersom den stora majoriteten (>80%) av patienterna i dessa studier inkluderades efter 3 timmar, gäller dessa negativa resultat inte för patienter behandlade med rtPA som godkända inom 3 timmar. Denna tidsbegränsning är särskilt viktig mot bakgrund av en nyligen genomförd fas IV-studie med rtPA i Nordamerika, som fann att >15% av patienterna behandlas faktiskt längre än 3 timmar, även vid erfarna strokecentra.10

slutsatser

resultaten av vår trombolytisk terapi i akut ischemisk Stroke studie studie, Del A, misslyckades med att hitta en behandlingsförmån för rtPA ges inom 0 till 6 timmar efter stroke. Även om rtPA-behandling verkar öka antalet patienter med tidiga dramatiska återhämtningar sågs inga nettobehandlingsfördelar på de planerade slutpunkterna vid 30 och 90 dagar. I 0-till 6-timmarspopulationen i denna studie kan risken för dödsfall och symtomatisk ICH vara högre än den som rapporterats för patienter behandlade i <3 timmar. Även om resultaten från vår studie är baserade på ett relativt litet antal patienter, när de tas tillsammans med de primära resultaten från ECASS i -, ECASS II-och ATLANTIS part B-studierna, stöds inte användningen av intravenös rtPA i en allmän population av strokepatienter som presenterar >3 timmar efter starten. Dessa negativa resultat gäller endast patienter som behandlas med rtPA >3 timmar efter symtomdebut. Ytterligare undersökningar med nya avbildningstekniker för att identifiera undergrupper av patienter som fortfarande kan dra nytta av intravenös trombolys efter 3 timmar eller de som använder nya trombolytiska leveransmetoder behövs.

bilaga

följande platser registrerade framgångsrikt patienter för trombolytisk terapi i akut ischemisk Stroke studiestudie, del A.

Albany Medical Center, Albany, NY (2 patienter): Steven Horowitz, MD, huvudutredare; Midge Manning, RN. Buffalo General Hospital, Buffalo, NY (1): Frederick Munschauer III, MD, huvudutredare; Margo höns, RN, ms Denver General Hospital, Denver, Colo (8): Richard Hughes, MD, huvudutredare; Vivian Noonan, RN. Duke University Medical Center, Durham, NC (1): Mark Alberts, MD, huvudutredare; Cheryl McClenny, RN. Evanston Hospital, Evanston, sjuk (1): Daniel Homer, MD, huvudutredare; Debbie Heldenreich, RN. Graduate Hospital, Philadelphia, Pa (2): Howard hurtig, MD, huvudutredare; Brett Skolnick, PhD. Marshfield Clinic, Marshfield, Wis (15): Kenneth Madden, MD, huvudutredare; Charmaine Matti, RN. Medical College of Georgia Research, augusti, Ga (20): David Hess, MD, huvudutredare; Angela Touhey, RN. Noran Neurological Clinic, PA, Minneapolis ,Minn (5): Richard Koller, MD, huvudutredare; A. Benker, RN. Oregon Stroke Center, Portland, Malm (29): Wayne Clark, MD, huvudutredare; Kathy Kearns, RN. Parkview Memorial Hospital, Fort Wayne, Ind (6): Stanley Wissman, MD, huvudutredare; Mary Ann Wissman, RN, MSN. St. Joseph Hospital, Wichita, Kan (10): Mark Mandelbaum, MD, huvudutredare; Le Sedlacek, RN. San Francisco General Hospital, San Francisco, Kalifornien (3): Roger Simon, MD, huvudutredare; tro Allen, RN. San Francisco General Hospital, San Francisco, Kalifornien (13): Wade Smith, MD, huvudutredare; Faith Allen, RN. Stanford University Medical Center, Palo Alto, Calif (19): Gregory Albers, MD, huvudutredare; Nanette Hock, RN, MS University of Arizona Health Sciences Center, Tucson, Ariz (3): William Feinberg, MD, huvudutredare; Karen MacKay, RN. Vanderbilt Medical Center, Nashville, Tenn (4): Howard Kirshner, MD, huvudutredare; Ann Nelson, RN.

denna studie finansierades av Genentech, Inc.